注：文末有本文科研思路分析

磷酸肌酸在神经元和肌细胞能量代谢中起着至关重要的作用。检测体内磷酸肌酸的分布具有极大的临床诊断价值，例如评估线粒体功能、诊断外周动脉病变和预测心脏疾病等。目前临床上还没有一种检测方法能够在常规核磁共振仪器上无损、快速地检测体内磷酸肌酸。近日，美国约翰霍普金斯大学的陈林和许加迪提出一种基于深度学习的磷酸肌酸体内成像技术，该技术能够1.5分钟内在常规3T临床磁共振仪器上获得体内高分辨率的磷酸肌酸浓度分图。

近年来，健康和医疗检测引起了越来越多的关注，检测体内代谢物的变化和波动情况，从而为疾病的早期诊断和预测提供临床依据也随之成为科学研究的热点。追求无损、无造影剂、快速和具有广泛应用性成为体内代谢物检测的一种重要趋势。目前，常用的无损检测体内磷酸肌酸方法是³¹P磁共振波谱技术。然而这种技术需要额外的³¹P线圈和接收发射装置支持，目前大部分临床磁共振成像仪（>99%）不具备这些昂贵的硬件环境。此外，³¹P磁共振波谱技术的扫描时间长、空间分辨率低、检测灵敏度低等问题也限制了该方法在临床诊断中的应用。化学交换饱和转移成像（chemical exchange saturation transfer, CEST）是一种新型的磁共振成像技术。其成像原理是利用偏共振饱和脉冲，对代谢物中特定频率的交换质子信号进行预饱和，这种饱和通过化学交换作用转移到自由水上面，从而影响自由水的信号强度，因此通过检测自由水的信号可以间接反映体内低浓度（毫摩尔级别）的代谢物浓度。CEST技术的检测灵敏度与磁场强度成正比，而目前临床上采用的较低磁场强度（1.5T或3T）对其临床转换工作形成挑战。此外，CEST技术对磁场和射频场不均匀很敏感，实际运用中往往需要采集额外的磁场和射频场分布图来进行校正。

图1

美国约翰霍普金斯大学团队开发的基于深度学习的磷酸肌酸化学交换饱和转移磁共振成像技术很好地弥补了上述缺憾。首先，该团队对3T下磷酸肌酸的CEST信号进行优化。通过采集不同脉冲功率和脉冲持续时间下的CEST信号并进行分析，研究人员找到了最优的饱和脉冲参数：0.6µT 和 800ms。在这个最优参数下，谱图中只存在单个的磷酸肌酸CEST信号峰，并且其信号对比度最强（图1c）。其次，该团队根据磷酸肌酸CEST信号的特点设计了一种基于深度学习的定量分析方法，该方法能够实时从CEST信号中提取磷酸肌酸的浓度和质子交换速率信息，并产生额外的场图和射频场图（图2）。与传统CEST信号分析方法相比，基于深度学习的定量分析方法具有更快的速度、更好的准度，并提供更多额外的分析结果。最后，为了进一步验证技术的可靠性，研究人员采集了人体小腿跖屈运动前后的磷酸肌酸浓度分布图，并与³¹P 磁共振波谱成像结果进行对比，获得了极强的相关性（R=0.813, p<0.001）。从结果中还可以看出，运动之后CEST信号峰明显减少，这也进一步验证了检测到的CEST信号峰来源于磷酸肌酸。

图2

图3

基于深度学习的磷酸肌酸化学交换饱和转移磁共振成像技术是目前唯一能够在常规临床磁共振成像仪上无损、快速、高质量地获得磷酸肌酸浓度分布图，有望广泛地应用于检测体内磷酸肌酸浓度并诊断相关疾病。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者是约翰霍普金斯大学博士后陈林，通信作者是约翰霍普金斯大学助理教授许加迪。

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In vivo imaging of phosphocreatine with artificial neural networks

Lin Chen, Michael Schär, Kannie W. Y. Chan, Jianpan Huang, Zhiliang Wei, Hanzhang Lu, Qin Qin, Robert G. Weiss, Peter C. M. van Zijl, Jiadi Xu

Nat. Commun., 2020, 11, 1072, DOI: 10.1038/s41467-020-14874-0

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究兴趣是研发新型的CEST 技术并将其应用到临床疾病的诊断中。磷酸肌酸是体内很重要的一种代谢物，它与细胞能量代谢息息相关，检测磷酸肌酸的浓度能够提供很多细胞能量代谢过程的信息。在这个项目之前， 我们已经成功利用CEST技术在高磁场下（11.7T）获得老鼠后肢的磷酸肌酸浓度分布图，并利用一种转基因小鼠验证了磷酸肌酸CEST信号的相关特性。但是目前临床的磁共振成像仪大部分是1.5T和3T，这就要求我们进一步研究较低场强下磷酸肌酸成像的可行性。此外，在数据处理过程中，我们发现代谢物浓度、交换速率、不均匀磁场和不均匀射频场对CEST信号有特异性的影响，我们当时的想法是能不能通过深度学习方法学习这种特异性影响，然后利用这些特异性影响来定量分析这些参数信息，于是我们就尝试了基于深度学习的定量分析方法的相关研究。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本项目研究中最大的挑战是如何让人工神经网络有效学习CEST信号的特点，并将其运用到参数的定量分析中。我们验证了不同CEST信号训练样本下的人工神经网络学习效率，并最终确定了最优方案。在这个过程中，我们团队在信号处理方面的经验积累起了至关重要的作用。

此外，如何验证我们方法的可靠性也是至关重要。在项目过程中，我们很荣幸能够与约翰霍普金斯大学的Robert G. Weiss和Michael Schär合作，借助他们在³¹P磁共振波谱成像方面的相关经验，完成了最后的验证工作。

最后，该项研究属于交叉学科的研究，其中需要不少医学方面的背景知识，而我们团队主要来源于化学、物理和信号处理专业，因此在医学方面存在知识储备不足的挑战，未来希望有相关领域的研究者一起合作将研究推到更高的层次。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该磷酸肌酸体内成像技术能够在常规的临床磁共振成像仪上无损、快速、高质量地获得磷酸肌酸浓度分布图，具有极大的临床转换可能性。该技术可以用于评估细胞能量代谢水平、线粒体功能、诊断外周动脉病变和预测心脏疾病等。此外，基于深度学习的CEST信号定量分析方法有望应用于其他代谢物的检测中，从而提高检测的速度和准确性。