单晶，这两个字对有机化学相关专业的朋友来说，恐怕包含了太多复杂的感情。有多少结构鉴定的谜题，因为培养出了单晶而水落石出；有多少优秀的工作，距离顶刊就差一个晶体结构的距离而止步不前。皓首穷“晶”，又是多少研究生悲催的状态……
您还在为毫克级的稀少样品发愁吗？您还在为无穷无尽的结晶条件筛选焦虑吗？您还在为难以结晶的样品性质苦恼吗？今天，本君为大家倾情推荐一种培养小分子单晶的新方法，来自英国纽卡斯尔大学Michael J. Hall等研究者发表在Chem的文章“Encapsulated Nanodroplet Crystallization of Organic-Soluble Small Molecules”。
小分子结晶新方法。图片来源：Chem
很多人养单晶最大的障碍就是样品量太少，少的可怜的那点样品很难快速完成结晶条件的大量筛选。不用看别人了，说的就是做天然产物结构鉴定和全合成的同学。请膜拜这篇文章，人家作者养单晶的规模是纳升（nL）！你没看错，是10-9L。一般人养单晶用什么？一排西林瓶，还是一架EP管？看看人家这个ENaCt法，用的是96孔板，一块板一次筛96个条件，还能用加样机器人操作。人家作者可能怕大伙不信，直接拍了短视频，无滤镜、无美颜的那种。
ENaCt方法。视频来源：Chem
仔细看视频的同学可能注意到了，同咱们常规结晶操作不同的是，作者多了个“抹油”的操作——含样品的纳升液滴被包封在惰性油滴内。就是这么个操作改变了结晶的命运。作者用不同有机溶剂中阿司匹林、咖啡因、BODIPY、(R)-BINOL和萘普生的结晶实验数据告诉我们，加油和不加油对结晶过程有着重要影响。请看下图，加油后明显利于单晶生成（深绿色代表有大块单晶，浅绿色代表有小块单晶，红色代表样品仍为溶液，橙色代表溶液相分离但无固体，黄色代表产生非晶或微晶固体）。
条件对比。图片来源：Chem
光有数量还不行，咱还得看质量。下图就是通过作者报道的ENaCt方法获得的单晶数据。这数据质量确实没的说。
单晶数据。图片来源：Chem
在结晶化学中，多晶型是研究化合物晶体经常要面对的问题。同一化合物的不同晶型的物理性质存在一定差别（比如溶解性或稳定性）。这在制药工业中直接影响原料药的专利布局、制剂生产等多个方面。作者用ENaCt方法研究了具有多晶型特征的奥氮平前体，并发现了该化合物的一种新的晶型。
奥氮平前体5-methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3-thiophenecarbonitrile的多晶型。图片来源：Chem
作者还不忘挑战一下被称为“不可结晶”的分子Dithianon。结果毫无悬念，不可结晶的分子在“神油”的助攻下结晶了。只能说一切皆有可能。
ENaCt方法获得的Dithianon单晶结构。图片来源：Chem
又是超微量，又是高通量，ENaCt方法无往不利。他们到底抹的什么“神油”，这应该是大伙最关心的问题了。作者在文中给出了答案，他们尝试了两种油，分别是Fluorinert FC-40和聚二甲基硅氧烷。至于这其中道理嘛，作者认为惰性油的包封减少了溶液和空气的气-液界面表面积，进而减缓了有机溶剂的蒸发，浓度缓慢升高达到甚至超过饱和点，使得晶体生长速率得到控制，更有利于单晶的生成。想想这和我们一直以来笃信的各种养单晶的玄学具有异曲同工之妙。作者坦言其灵感来源于蛋白质结晶中的“microbatch-under-oil”技术。不知道这算不算是一种跨界打击。
估计有不少同学看完这篇文章去找硅油去了，用后管用的记得告诉我们哦。
愿各位同学早日取得真晶！
图片来源于网络
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Encapsulated Nanodroplet Crystallization of Organic-Soluble Small Molecules
Andrew R. Tyler, Ronnie Ragbirsingh, Charles J. McMonagle, Paul G. Waddell, Sarah E. Heaps, Jonathan W. Steed, Paul Thaw, Michael J. Hall, Michael R. Probert
Chem, 2020, DOI: 10.1016/j.chempr.2020.04.009
（本文由乐只君子供稿）
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