近年来，过渡金属催化的经由C(sp²)-O键断裂形成C-C键的交叉偶联反应引起了化学家的研究兴趣。其中苯酚衍生物与有机金属试剂（硼试剂）的偶联反应在文献中已得到广泛的报道。然而有机金属试剂（硼试剂）通常由卤代物与活泼金属（Li、Mg、Al、Zn等）反应制备，需要在无水、无氧及低温条件下保存及使用（Scheme 1）。因此，发展一种空气中稳定、不怕水及绿色环保的有机金属试剂替代物具有重要的理论意义和实用价值。

Scheme 1. Representative Reagents in the Cross-Coupling Reactions Involving C-O Bond Cleavage

众所周知，醛及其衍生物在自然界中广泛存在，廉价易得。加拿大麦吉尔大学的李朝军（点击查看介绍）研究团队长期致力于绿色环保的有机化学合成及转化。近两年来，李朝军课题组在醛作为新型烷基碳负离子等价物对不饱和基团的亲核加成研究领域取得了一系列重要的成果（ Nat. Chem., 2017, 9, 374; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 6302; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 6260; Chem. Sci., 2017, 8, 8193）。近日，该课题组巧妙地将这一概念与偶联反应结合，实现了Ni催化下苯酚衍生物与醛的交叉偶联反应（Scheme 2）。其中醛与水合肼缩合形成腙，实现了羰基碳的极性翻转；Ni催化下腙作为有机金属试剂替代物，实现了苯酚衍生物C(sp²)-O键断裂及新的C(sp²)-C(sp³)键生成。该反应可以兼容水及各种官能团（酮、酯、胺、酰胺等）。

Scheme 2. Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Phenol Derivatives with Umpolung Aldehydes

该反应的底物适用性很好，各种取代的（杂）芳基醛、烯基醛、苯乙醛和苯酚及烯醇衍生物均能参与该反应，不同官能团（酮、酯、胺、酰胺等）均能较好地兼容，代表性的结果如下图所示（Scheme 3）。

Scheme 3. Representative Examples of Aldehydes and Aryl/vinyl Tosylates

此外，该方法可以很好地应用于天然产物（酪氨酸、雌酮及胆固醇）的后期修饰，由此体现了该方法的实用性（Scheme 4）。

Scheme 4. Alkylative Elaboration of Complex Tosylates/ Triflates Derived from Natural Products

随后，作者对该反应的化学选择性进行了考察（Scheme 5）。C(sp²)-O键及C(sp³)-O键同时存在时，C(sp²)-O键可以选择性断裂参与反应；芳基碘与芳基OTs同时存在时，反应可以通过改变条件实现选择性的调控。

Scheme 5. Chemo-Selectivity Tests

此外，作者还向反应体系中加入10当量的水，反应的效率几乎不受影响，体现出醛作为新型的烷基碳负离子等价物相比有机金属试剂的优势 (Scheme 6)。

Scheme 6. Water Tolerance Tests

这一成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者为博士后吕雷阳和博士后朱佃虎。

该论文作者为：Leiyang Lv, Dianhu Zhu, Jianting Tang, Zihang Qiu, Chen-Chen Li, Jian Gao and Chao-Jun Li

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cross-Coupling of Phenol Derivatives with Umpolung Aldehydes Catalyzed by Nickel

ACS Catal., 2018, 8, 4622, DOI: 10.1021/acscatal.8b01224

导师介绍

李朝军

http://www.x-mol.com/university/faculty/4614