将新官能团直接引入到化合物骨架中实现对C-H键选择性活化，可以简化多步骤的合成，提高原子经济性，使化学过程更加绿色环保（图1A）。传统的方法中，C-H键氧化通常需要苛刻的条件，而随着光化学和电化学的发展，这种转化可以在更加温和的条件下得以实现。然而，C-H键的手性氧化仍然面临着巨大的挑战，因为不仅需要手性试剂或催化剂的参与，而且还要避免对底物的过度氧化。加氧酶和卤代酶已经成为C-H对映体选择性官能团化的一种重要手段（图1B），因此，化学催化的C-H键活化与酶催化的选择性控制相结合，有可能为C-H键对映选择性氧化提供一个新途径。这种化学和酶结合的催化具有强大的键转换能力，特别是光催化与生物催化的结合，近年来受到越来越多的关注。

光氧化还原和酶催化合成活性药物成分在医药工业中受到了广泛的关注。尽管已经建立了C-H键氧化的光化学方法和酶还原羰基的方法，但这两种反应的结合尚未充分发挥其潜力。最近，美国西北大学的Karl A. Scheidt（点击查看介绍）课题组报道了“一锅法”光氧化还原/酶组合作用下苄基C-H键羟基化的方法，该方法具有极好的化学选择性和对映体选择性，这种催化策略不仅提供了强大的化学键转换能力，而且减少了中间体的分离纯化，具有重大意义。该文章发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

图1. 苄基C-H键羟基化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

由于Acr⁺-MesClO₄^-强的氧化能力（E_1/2 = 2.06 V vs SCE），作者以它作为氧化C-H键的光催化剂，它被蓝色LEDs激发生成[Acr⁺-MesClO₄^-]*，与底物分子发生单电子转移，生成[Acr⁺-MesClO₄^-]^•‐和苄基阳离子。随后，[Acr⁺-MesClO₄^-]^•‐被O₂氧化，重新生成Acr⁺-MesClO₄^-，而苄基阳离子失去一个质子形成苄基自由基。它可以与O₂形成过氧中间体，然后脱水后生成酮；另外一些过氧化物中间体直接形成苄醇，被Acr⁺-MesClO₄^-氧化也能生成酮。以NAD(P)H作为氢源，通过KRED酶的作用，酮被还原生成醇，NAD(P)通过异丙醇再生为NAD(P)H。在尝试“一锅法”光氧化还原/酶协同的C-H键羟基化之前，作者尝试对光氧化还原和酶解法各自反应的条件进行优化（图2）。Acr⁺-MesClO₄^-和O₂在CH₃CN:H₂O（1:9）条件下，4小时后以89%的分离产率得到2a。在最优条件下，作者对不同的酶进行了考察，结果表明，KRED-P1-A04能以94%的分离收率得到3a，并且er值>99:1。值得注意的是，在10% v/v CH₃CN条件下，KRED没有失活，表明这两个反应过程是可以兼容的。

图2. 条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者想通过对条件的优化使得两个步骤都能在同一个烧瓶中进行，但是实验表明，IPA在光照下会使手性醇重新转化为酮（图2A）。为了避免这个问题，作者在1a完全转化后停止光照，然后加入IPA继续反应，最终以85%的分离收率得到3a，er值>99:1（图2C）。对照实验表明，Acr⁺-MesClO₄^-、O₂或光照在该反应中都是必要条件，无KRED或NADPH时只能生成芳香酮。

图3. 底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后作者对底物的范围进行了考察。含有富电子或中性取代基的底物（3a-3j）均具有良好的耐受性。缺电子的乙基苯不能发生反应，这可能是因为Acr⁺-MesClO₄^-不能氧化底物（乙苯的E_1/2 = 2.21 V vs SCE）。改用氧化性更强的光催化剂（4-mesityl-2,6-diphenylpyrylium tetrafluoroborate）（E_1/2 = 2.62 V vs SCE）后，这些底物也能以良好的收率和对映体选择性得到相应的醇（3k-3m）。该方法对二芳基甲烷类底物也适用，无论是富电子取代基和缺电子取代基均具有良好的耐受性（5a-5i）。此外，通过该方法，均能以良好的收率和选择性得到γ-内酯（7a-7d）、δ-内酯（9a-9d）、α-羟基酯（11a-11d）以及β-氨基醇（13a-13i）。

图4. 位点选择性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者对该策略的位点选择性也进行了评价。以邻乙基苯乙酸酯和邻苄基苯乙酸酯作为底物时，都能以极高的位点选择性得到了15a和15b；16和18作为底物时，羟基化选择性的发生在多电子的苄基位点上（17和19）。

最后，作者利用TEMPO、BHT自由基捕获实验和自由基钟实验证实了该反应涉及自由基机理过程（图5A和5B）。为了评价外消旋的苄基醇在该反应过程中是否是可能的中间体，作者在最优的条件下，以外消旋的5a作为底物反应，最终以高收率得到手性的5a（图5C）。“Light/dark”实验和量子产率（Ф= 0.85）表明，该反应过程是通过一个封闭的光氧化还原循环进行的。最后，氘代实验表明C-H键断裂可能是决速步。

图5. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Karl A. Scheidt课题组发展了一种高效的光氧化还原/酶协同作用的苄基C-H键羟基化的方法。该反应策略拓宽了光催化和酶催化二者结合的应用，并且这一概念将适用于更多的光氧化还原/生物催化和C-H键官能团化等转化。

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Combined Photoredox/Enzymatic C–H Benzylic Hydroxylations

Rick C. Betori, Catherine M. May, Karl A. Scheidt

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201909426

导师介绍

Karl A. Scheidt

https://www.x-mol.com/university/faculty/396