在药物工业界经常会使用到过渡金属催化的交叉偶联反应和C-H键官能团化反应。且不说，过渡金属高昂的价格和有限的来源会对活性药物成分（API）的成本和环境产生巨大的影响，单单就说想要将过渡金属残留降低到质量标准可接受的限度，也是一个非常痛苦的过程。另一方面，以C-H键硼化为例，为了实现位置选择性往往需要导向基团参与的邻位锂化（下图a），因此很多敏感的官能团难以耐受。在过去的二十年里，过渡金属催化的导向C-H键活化反应是一项十分重要的工具来构建C-B键（下图b）。然而，这些反应都需要昂贵的金属催化剂和配体。在这个背景下，有机化学家开始转向对无过渡金属参与的C-H键硼化的研究，比如吡啶作为强配位基团就能实现好的位置选择性，然而目前报道的这类方法学都需要很苛刻的条件（如反应温度 > 300 ℃）。因此，寻找无金属参与、环境友好、实用的位置选择性C-H键活化策略是目前学术界和工业界追求的目标。
导向基团介导的位置选择性C-H键硼化策略。图片来源：Nature
吲哚作为一种重要的原料，目前已有一些报道实现了无金属参与的C-H键活化（下图）。例如，2015年加拿大拉瓦尔大学的Fontaine教授及其合作者发现硼烷(1-TMP-2-BH2-C6H4)2可以实现吲哚C3-H键硼化（Science, 2015, 349, 513）；同年，加州理工学院的Stoltz和Grubbs合作发现叔丁醇钾可以催化吲哚C2-H键硅化（Nature, 2015, 518, 80）。而对于吲哚C4-H或C7-H键的活化目前还只能通过在N1或C3位引入特戊酰基并且在过渡金属（Ir、Pd或Rh）催化下实现。最近，南京大学的史壮志教授课题组利用化学计量的三溴化硼（BBr3）在吲哚C4或C7位以及苯胺和四氢喹啉上选择性地实现了C-H键硼化。其中值得一提的是，BBr3既是反应原料又是催化剂。该方法无需金属催化剂，在室温下进行，并具有较好的官能团兼容性。相关成果发表在Nature 上，博士研究生吕佳航为第一作者。
史壮志教授及本研究工作。图片来源：南京大学官网及Nature
以N-特戊酰基保护的吲哚1a为例，研究人员发现在干燥的DCM中与1.1当量的BBr3室温下反应1小时就能得到C7位硼化的中间体1b（单晶X射线数据证实中心B原子为四面体构型，并与O原子配位），通过吡啶处理就能与频哪醇原位生成相应的频哪醇硼酸酯1c（分离产率78%），且并未检测到C2和C3位硼化的副产物。随后，在此条件下进行了底物扩展，发现卤素（F、Cl、Br、I）、烯基、烷基和OTBS取代的吲哚都能以优良的收率（56-91%）得到相应C7-H键硼化产物（下图a）。类似地，对于C3-特戊酰基取代的吲哚（无论N上是否带取代基）也能以中等至较好的收率（34-93%）得到C4-H键硼化的产物（下图b）。
吲哚C7和C4位C-H键硼化。图片来源：Nature
更重要的是，该方法的应用还不局限于吲哚（下图c），在N-特戊酰基苯胺、N-特戊酰基氨基噻吩、N-特戊酰基四氢喹啉和N-特戊酰基二氢吲哚上也发挥效果，C-H键硼化反应均发生在氨基邻位（位阻较小的一侧），而与底物的电子性质无关，且卤素、烷基、炔基、氰基、三氟甲基、OTBS甚至甲氧基都不受影响。值得注意的是，特戊酸苯酚酯52a在该条件下却不能发生反应。
非吲哚类氨基芳烃的C-H键硼化。图片来源：Nature
C-H键硼化最吸引人之处还在于可以进行多种转化，如形成新的C-C键和C-杂键。例如，可以通过氧化反应转化为羟基（下图a），其中C3位的特戊酰基可以通过逆向傅克反应除去；通过Suzuki-Miyaura偶联反应引入芳基；通过Chan-Evans-Lam反应引入胺等。利用这些操作，研究人员还合成了β阻滞剂(S)-pindolol的母核55以及两个天然产物pratosine（61a）和hippadine（61b）（下图b）。
C-H键硼化后的多样性转化。图片来源：Nature
为了探究反应机理，史壮志教授课题组与加州大学洛杉矶分校的Kendall. N. Houk教授合作，以N-特戊酰基吲哚1a和BBr3为研究对象，利用密度泛函理论（DFT）对反应中可能的过渡态和中间体进行能量计算。很明显，位置选择性来源于特戊酰基的导向功能，其氧原子都要与BBr3配位形成中间体IN1，这一过程是吸热的。然后，另一分子的BBr3会从IN1攫取Br离子经历过渡态TSI形成中间体IN2，这时候就会出现C2位亲电进攻溴正离子和C7位亲电进攻溴正离子的选择性问题。经过计算发现，C2位亲电进攻时过渡态TSIIα与其相应的中间体IN2能垒为12.2 kcal/mol，而C7位亲电进攻时过渡态TSIIβ与其相应的中间体IN2能垒仅为6.0 kcal/mol，这也与计算得到∠COB（C2位进攻时∠COB为118°，明显比C7位进攻的131°张力更大）的扭转能相匹配（下图b），故平衡向中间体IN3β移动。同样地，对于后续经历去质子化得到产物的过程，TSIIIβ与IN3β的能垒也更低（仅3.0 kcal/mol）。这些计算结果解释了C7位硼化选择性的来源。此外，根据计算出的能量分布，C-H键硼化是决速步，总自由能垒为20.9 kcal /mol。
DFT分析反应机理。图片来源：Nature
总结
有机硼试剂是重要的合成砌块，在天然产物、药物和有机材料的构造中起着关键作用。史壮志教授课题组发展的无金属参与的位置选择性C-H键硼化方法简单高效、条件温和，开辟了一条物质多样性合成的新道路，在合成化学和药物发现中有着重要的应用价值。
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Metal-free directed C–H bond activation and borylation
Jiahang Lv, Xiangyang Chen, Xiao-Song Xue, Binlin Zhao, Yong Liang, Minyan Wang, Liqun Jin, Yu Yuan, Ying Han, Yue Zhao, Yi Lu, Jing Zhao, Wei-Yin Sun, Kendall. N. Houk, Zhuangzhi Shi
Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1640-2
南京大学官网报道：
另辟蹊径——《Nature》报道史壮志团队在碳氢硼化领域进展
http://news.nju.edu.cn/show_article_12_54001
（本文由峰千朵供稿）
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