自然界合成生命大分子（蛋白质、DNA等）的过程是经典的自组装过程，其设计理念充分展现了大自然的魔力：用极简的构筑基元（氨基酸，脱氧核苷酸等）构造出结构、功能高度复杂的组装体。这种极简而高效的合成策略，以及多层次作用力（共价键、氢键、π-π相互作用等）的精确调控一直以来都是合成超分子化学的努力目标。在所有自组装方法中，配位驱动自组装方法因其配位键成键方式的精确可控性，被广泛地应用于构筑不同拓扑结构的超分子化合物中，并朝着复杂化、功能化的方向逐步前进。但随着结构复杂度的不断提高，相应配体设计与合成的难度也日趋增大，甚至难以实现，亟需新的设计思路来打破这一桎梏。

图1. 不同臂长、层间距的双层同轴六元环超分子。图片来源J. Am. Chem. Soc.

美国南佛罗里达大学李霄鹏（点击查看介绍）课题组长期致力于用配位驱动自组装的方法精确构筑结构复杂、尺寸巨大的超分子化合物。该课题组于2016年报道了基于吡啶盐刚性骨架的双层同轴六元环超分子结构的设计、合成与表征（图1，J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9258）。但是在尝试进一步提高这类超分子化合物的复杂度时，他们同样遇到了巨大的合成挑战。

经过两年的努力，该课题组提出了巧妙的模块化合成配体路线，即先合成组成配体所需的含双2,2′:6′,2′′-三联吡啶（TPY）的吡喃盐前体，再通过逐步的“缩合——脱除保护基——再缩合”的反应循环（图2c），高效地合成了两层到四层同轴六元环结构（G2-G4）所需的配体（L2-L4）。通过溶液自组装，成功得到目标超分子（图2b），其中G4分子量高达38000 Da，直径达11.4 nm（图2a），是成果发表时已知的尺寸最大的二维合成超分子结构。利用这种模块化的合成路线，从理论上讲，可以合成出代数更高、尺寸更大的二维同轴六元环超分子化合物。

图2. （a）不同层数同轴六元环超分子（G2-G4）的结构示意图，（b）G2-G4的自组装，（c）及相应配体合成路线。图片来源：Nat. Commun.

更令人惊喜的是，该类超分子在抗菌应用研究中表现出对革兰氏阳性细菌中的耐加氧西林金黄色葡萄球菌（MASA，临床常见毒性较强、耐药性较强的细菌，已成为患者感染的重要病原菌之一）高效的选择性杀灭能力。超分子的抗菌能力随层数提升而提高，其中G4的最小抑菌浓度（MIC）值低于0.5 mg/mL（13 nmol/L），与临床用药达托霉素相当，且无细胞毒性。同时，通过详细抗菌机理研究，该课题组提出该类超分子可能的抗菌机理：具有高正电荷密度的超分子会选择性地聚集在带负电荷的革兰氏阳性菌MASA表面，穿透细胞壁后在细胞膜上聚集成柱状结构，形成跨膜离子通道，破坏细胞膜并最终杀死细菌（图3）。这一系列新发现将为开发新型特效抗菌药物提供重要的理论依据。该工作以全文的形式发表于Nature Communications ^[1]，论文第一作者是王恒博士。

图3. 超分子抗菌机理研究，（a）超分子形成跨膜通道示意图；（b）超分子在模拟细胞膜的磷脂双分子层上形成跨膜离子通道时产生的膜电流；（c）超分子与细菌作用前后的三维反卷积荧光显微镜照片；（d）不加入超分子的MASA细胞的TEM照片；（e-g）加入超分子后MASA细胞TEM照片；（h-k）加入超分子后MASA细胞超薄切片TEM照片。图片来源：Nat. Commun.

图4. 吡喃盐-芳胺缩合反应与自组装一步法合成超分子SW-1和SW-2。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了简化合成方法，王恒博士随后提出“一步法”的合成新策略，开创性地将不可逆化学反应（吡喃盐-芳胺缩合反应）与配位驱动自组装结合，实现了配体合成与自组装的同步进行，简单、高效地合成了双层同轴六元环超分子，验证了该合成策略的可行性；并通过质谱分析方法跟踪“一步法”的反应过程，为理解反应机理提供了证据。此后，通过简单地调节前驱体的拓扑结构，他们用该策略进行了涉及4种不同化学组分的化学成键和自组装，合成了包括SW-1和SW-2在内的多种蜘蛛网状超分子（图4）。该方法不仅可以用于构筑复杂的超分子结构，还可以通过建立带有不同官能团的前驱体库，便捷地筛选含有不同性能官能团的超分子材料。这部分工作发表于J. Am. Chem. Soc. ^[2]。

图5. （a）五臂配体自组装合成超分子六棱柱，（b）能量优化结构侧视图和（c）俯视图。图片来源：J. Am. Chem. Soc.。

该课题组不止于在二维平面维度上对超分子进行结构复杂度升级和合成优化，还进一步尝试这类超分子在三维立体结构方向的拓展。在以往三维超分子的配体设计中，为了减少自组装时的不可控因素，一种方案是通过前合成手段（presynthesized strategy）将不同空间拓扑结构的基元构筑成一个配体，并保证该配体的各个配位点都处在相同或相似的空间环境中；另一种方案是在空间环境不同的配位点上接入具有不同识别效应的配位基团。这些设计都极大地增加了配体的合成难度。王恒博士在最新工作中，利用五臂TPY配体高效地构筑了三维的六棱柱结构。所需五臂配体仅是在前述四臂配体（L2）上多引入一个TPY官能团，沿用已成熟的模块化合成策略即可制得。自组装所得六棱柱上下底面是双层同轴六元环，三维结构由侧面6组<TPY-Zn(II)-TPY>配位作用支撑起来（图5）。也就是说，在组装体中，配位基团相同的配位点同时处于棱柱的底面和侧面两种截然不同的空间环境中。这对组装过程中，不同位点配位键形成的精确控制有极高的要求。机理研究证明，六棱柱的形成经历了两个阶段——先组装形成同轴六元环形状的底面，再逐渐形成立体结构（图6）。这说明该自组装的精确控制力来源于同轴六元环中间体的模板效应。这一发现为精确控制多重作用力下复杂三维结构的自组装提供了新思路。该论文发表于J. Am. Chem. Soc. ^[3]。

图6. 超分子六棱柱自组装的可能机理示意。图片来源：J. Am. Chem. Soc.。

综上，该系列工作在分子结构复杂程度和合成方法上都获得了重大突破。在超分子结构上，实现了由简单到复杂，从低维到高维的进化；而在合成方法上，该课题组力求化繁为简，从配体设计与合成策略的改进，组装方法的优化，到组装作用力的精确调控，无不追求生命大分子自组装中所展现的高效性、精确性和可控性的科学理念。所涉及的一系列超分子不仅在结构上极具美感（如高对称性，层层嵌套的结构），还具有重要的应用价值（如具有选择性高效杀灭革兰氏阳性菌的能力，抗菌部分实验主要由南佛罗里达大学蔡健峰教授组完成）。

1. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Supramolecular Kandinsky circles with high antibacterial activity

Heng Wang, Xiaomin Qian, Kun Wang, Ma Su, Wei-Wei Haoyang, Xin Jiang, Robert Brzozowski, Ming Wang, Xiang Gao, Yiming Li, Bingqian Xu, Prahathees Eswara, Xin-Qi Hao, Weitao Gong, Jun-Li Hou, Jianfeng Cai, Xiaopeng Li

Nat. Commun., 2018, 9, 1815, DOI: 10.1038/s41467-018-04247-z

2. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Combining Synthesis and Self-Assembly in One Pot To Construct Complex 2D Metallo-Supramolecules Using Terpyridine and Pyrylium Salts

Heng Wang, Yiming Li, Hao Yu, Bo Song, Shuai Lu, Xin-Qi Hao, Yuan Zhang, Ming Wang, Saw-Wai Hla, Xiaopeng Li

J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 13187, DOI: 10.1021/jacs.9b05682

3. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Assembling Pentatopic Terpyridine Ligands with Three Types of Coordination Moieties into a Giant Supramolecular Hexagonal Prism: Synthesis, Self-Assembly, Characterization, and Antimicrobial Study

Heng Wang, Chung-Hao Liu, Kun Wang, Minghui Wang, Hao Yu, Sneha Kandapal, Robert Brzozowski, Bingqian Xu, Ming Wang, Shuai Lu, Xin-Qi Hao, Prahathees Eswara, Mu-Ping Nieh, Jianfeng Cai, Xiaopeng Li

J. Am. Soc. Chem., 2019, 141, 16108, DOI: 10.1021/jacs.9b08484

第一作者介绍

这一系列工作的主要参与者王恒博士，2009年获北京大学学士学位，2015年获北京大学博士学位。2015年至2016年在日本北海道大学中野環教授研究室从事博士后研究工作。2016年至今在李霄鹏教授课题组从事博士后研究工作，主要进行配位驱动自组装精确合成大尺寸超分子及其应用研究工作。近年来，累计发表SCI论文30余篇。其中作为第一作者共发表SCI论文10篇，包括在化学顶级期刊Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.上发表论文5篇。

导师介绍

李霄鹏，美国南佛罗里达大学（University of South Florida）化学系副教授，博士生导师，2008年获得美国克利夫兰州立大学化学博士学位后在阿克伦大学从事博士后研究，2012年在德州州立大学担任助理教授并开展独立研究，2016至今在南佛罗里达大学化学系担任助理教授、副教授。李霄鹏领导课题组长期从事超分子结构设计、自组装的表征及官能化、超分子聚合物与功能材料方面的研究，近年来在Nature、Nat. Chem.、Nat. Commun.、PNAS、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nano Lett.等国际学术刊物上发表论文150余篇。曾获得多个奖项，包括超分子领域著名的Cram Lehn Pedersen Prize (2019)、英国皇家化学会Fellow (FRSC, 2017)、中美华人化学与化学生物学教授协会杰出青年教授奖(CAPA，2017)、德州州立大学杰出学术成就奖(2016)、美国Research Corporation基金会 Cottrell学者奖 (2015)。

https://www.x-mol.com/university/faculty/43023