诺奖得主K. Barry Sharpless教授提出的“点击化学（Click chemistry）”概念，经过近20年的发展已经深入人心，化学家通过简单易行的模块化合成来快速发现具有特定功能或性质的新分子，让合成回归到以功能和性质为导向，而不是“炫技”式为了合成而合成。点击化学中最具代表性的反应，一个是2002年报道的一价铜催化的端炔与叠氮的环加成反应（CuAAC）（Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596–2599），另一个是2014年报道的六价硫氟交换反应（SuFEx）（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9430–9448），两个反应都能够以接近100％的产率快速得到目标产物，同时基本上与其它反应正交。值得一提的是，发现SuFEx反应的论文第一作者，是当时在Scripps研究所Sharpless课题组工作的董佳家博士（点击查看介绍）。而本文要介绍的Nature 论文，正是这对“师徒”在中国科学院上海有机化学研究所再度联手推出的佳作。
实际上，这篇Nature 论文源于“意外”。据上海有机所官网报道 [1]，董佳家研究员课题组在寻找新的SuFEx反应砌块的过程中，意外发现一种安全、高效合成罕见的硫（VI）氟类无机化合物氟磺酰基叠氮（FSO2N3）的方法。该化合物并不能按照预先设计思路进行SuFEx反应，反而表现出对于一级胺官能团异乎寻常高的重氮转移反应性和选择性。FSO2N3在进行重氮转移反应时，可以在温和条件下，以化学计量（1:1）的形式，快速、正交的将一级胺官能团转化为对应的叠氮。实验中，他们使用FSO2N3能够非常简单、方便、安全地在96孔板上制备超过1,200个叠氮化合物，这些叠氮化合物不需分离纯化即可与任意给定端炔化合物进行环加成反应，并随后直接进行功能筛选。该方法不仅为点击化学“家族”再添新成员，而且极大地扩大了可合成的叠氮化合物的数量，解决了当前CuAAC反应所面临的问题——因潜在毒性和制备过程的爆炸风险，叠氮试剂不易获得。考虑到CuAAC反应的广泛应用，这一方法也将广泛应用于有机合成、药物化学、化学生物学和材料科学等领域。上海有机所为该文通讯单位，孟根屹、郭太杰、马天成为该文章的共同第一作者，董佳家研究员与K. B. Sharpless教授为文章的共同通讯作者。
图1. 氟磺酰基叠氮的制备及其反应性。图片来源：Nature
非芳香族有机叠氮化合物通常通过叠氮化物取代（SN2）来制备，但是以这种方式得到的各种叠氮化合物种类有限。使用三氟甲磺酰基叠氮（CF3SO2N3，也称为TfN3）的重氮转移反应已成为从一级胺制备有机叠氮化合物的常用方法，并且能与许多官能团相容。然而，TfN3的重氮转移反应存在几个问题：第一，反应需要过量的TfN3且反应时间长；第二，TfN3制备需要在酸性条件下使用过量的叠氮化钠，这带来了毒性和爆炸风险。其他叠氮化合物也都有类似问题，限制了点击化学的进一步发展。董佳家研究员与K. B. Sharpless教授等人在前期的工作中，发现了一种氟磺酰基咪唑三氟甲磺酸盐（1，图1a），可有效实现一级胺和二级胺的氟磺酰化（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2605-2610）。作者后来发现，在水和不相容有机溶剂的两相体系下，水相中叠氮化钠可与1快速反应，在有机相中生成FSO2N3。而该有机溶液中的FSO2N3无需纯化分离，就可直接用于一级胺类化合物的重氮转移反应：氨氯地平（2a；图1b）或甲磺酸帕珠沙星（2b；图1c）的定量转化在室温下5分钟即可完成。
接着，作者用FSO2N3与40多个一级胺进行了重氮转移反应，对底物适用性进行了考察（图2）。在几乎所有环境下，FSO2N3对几乎所有一级胺的反应性都优于所有其他已知重氮转移试剂。大多数反应在5分钟内完成，对于药物或药物片段底物同样适用。万古霉素的重氮转移反应特异性地发生在大位阻的一级氨基，形成叠氮化合物（3ap），而其他官能团保持不变。由于FSO2N3的高反应性，多粘菌素B中的所有五个一级胺基团都发生反应，生成五重氮化产物（3ao）。头孢菌素类抗生素头孢氨苄成功转化为叠氮化合物（3c），并且β-内酰胺没有开环。紫杉醇类似物N-deboc-docetaxel也可在不影响分子骨架完整度的情况下转化叠氮化合物（3i）。这些结果证明了该反应的底物普适性，不但反应性高，而且对一级胺具有优秀的选择性，与几乎所有常见官能团（包括二级胺、叔胺、醇、羧酸、酚类和氮杂环）正交。
图2. 底物扩展。图片来源：Nature
基于以上发现，作者用96孔板由1224个不同的一级胺制备了叠氮化合物库，其中大多数分子质量小于300 Da（图3），有49%在Reaxys数据库中没有找到，是以前没有报道过的新化合物。更方便的是，这些合成的叠氮化合物不需要分离纯化，可以直接以溶液形式用于后续CuAAC反应。另外，这些叠氮化合物可以储存至少6个月，而没有明显的纯度下降。有了叠氮化合物库，作者用紫外可检测N-(3-乙炔基苯基)乙酰胺4a进行了高通量CuAAC反应，获得了包含超过千种的1,2,3-三氮唑化合物库。在1224个CuAAC反应中，656个（54%）反应的4a转化率大于90%，989个（81%）反应的转化率大于70%，足以直接进行下一步活性筛选。研究者将这个构建化合物库的过程命名为模块化的点击化合物库方法 [1]。同期Nature杂志NEWS AND VIEWS栏目则将这个过程形象地称为“双击（Double-click）”反应，并认为这种方法简化了叠氮化合物的合成，有望进一步扩展点击化学的用途 [2]。
图3. 由一级胺化合物库制备叠氮化合物库至三氮唑化合物库。图片来源：Nature
在上海有机所的大力支持下，目前该团队已经将一级胺砌块的数量推进至5000个以上。董佳家研究员认为：“基于这种模块化的合成方式，短时间内对于给定药物小分子或者大分子砌块进行万次以上的改造是可行的，合成效率的提高对于药物先导分子的发现将起到直接的作用。” [1]
C&EN也做了题为“Chemists make arrays of click chemistry–ready azides efficiently and safely”的亮点报道 [3]。德国康斯坦茨大学Valentin Wittmann教授评论道，“随着点击化学的引入，特别是CuAAC反应，叠氮已成为非常有价值的官能团。Dong和Sharpless的报道是安全有效地制备叠氮化合物的重大进步。”
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent
Genyi Meng, Taijie Guo, Tiancheng Ma, Jiong Zhang, Yucheng Shen, Karl Barry Sharpless, Jiajia Dong
Nature, 2019, 574, 86–89, DOI: 10.1038/s41586-019-1589-1
导师介绍
董佳家
https://www.x-mol.com/university/faculty/65877
参考资料：
1. 上海有机所发现新的高通量有机合成方法。
上海有机所官网
http://www.sioc.ac.cn/xwzx/tpxw/201910/t20191003_5403899.html
2. Double-click enables synthesis of chemical libraries for drug discovery. Nature, 2019, 574, 42-43
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02905-w
3. Chemists make arrays of click chemistry–ready azides efficiently and safely. C&EN
https://cen.acs.org/synthesis/Chemists-make-arrays-click-chemistryready/97/i39
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