伤口闭合在外科手术中至关重要。临床上，60％的伤口在手术后通过缝合或钉固定。由于软组织的脆弱性和局部应力，机械闭合可能导致二次损伤，并且需要拆除不可降解的缝合线或钉。迄今为止，大多数可用粘合剂都有局限性。例如，最广泛使用的商业合成粘合剂，氰基丙烯酸酯，具有优异的粘合强度，但其不可忽视的细胞毒性是主要关注的问题，且其弹性差不能适应关节皮肤等活动度较大的软组织黏附。与氰基丙烯酸酯相比，纤维蛋白胶具有良好的生物相容性。然而，由于其粘合强度低，使用时只能作为缝线的辅助使用，并不建议单独使用，从而限制了它的应用。理想的医用胶粘剂的基本特征应包含强的黏附力、良好的生物相容性、低成本和简单的生产制备工艺。

重庆医科大学张曦木博士团队首次报道了一种用于伤口愈合的基于大鲵皮肤分泌物（the skin secretion of Andrias davidianus，SSAD）的组织粘合剂，SSAD生物胶具有较高的黏附强度，并能保持粘结界面的柔韧性，可以促进皮肤伤口的愈合并在三周内完全降解。该研究近期发表在Advanced Functional Materials 上。

据《本草经集注》记载，中国人大约1600年前的南北时期就用大鲵的皮肤分泌物来治疗烧伤。大鲵皮肤的皮肤腺体在受到刺激时会分泌白色粘液。收集黏液纯化，冷冻干燥、研磨后即可得到SSAD 。其主要成分是蛋白质、氨基酸、粘多糖及抗菌肽等。

在体外使用猪皮做为基质，测量其粘附性能，结果表明对于边缘到边缘的粘合，SSAD在剪切粘合力为26.66±8.22 kPa，与氰基丙烯酸酯（40.71±3.71 kPa）相比无明显差异，明显高于纤维蛋白胶的粘合力（3.76±0.16  kPa），且在搭接剪切试验和三点弯实验中进一步证明了SSAD在将皮下脂肪组织连接在一起的优越性和其所提供的柔软的结合。

图1. SSAD与氰基丙烯酸酯和纤维蛋白胶的体外黏附性能。图片来源：Adv. Funct. Mater.

使用SD大鼠皮肤背部切口模型，评价SSAD的体内粘附性能，在操作过程中，拍摄红外热图像以记录温度变化。根据拍照观察，氰基丙烯酸酯产生热量，使其温度从34.2±1.6 ℃升至43.2±0.8 ℃，远高于其他组的温度升高。大体图显示SSAD治疗组几乎没有疤痕形成，在所有组中显示出最佳的治愈效果。从术后5天的染色结果发现SSAD处理后，切口基底膜连续融合，组织无深孔，而其余对照组可以看见明显的瘢痕、裂隙或是残余的材料。

图2. SSAD的体内黏附效果。图片来源：Adv. Funct. Mater.

促进伤口愈合对粘合剂来说也十分重要，为此，作者使用STZ诱导的糖尿病大鼠的皮肤全层缺损评价了SSAD的促皮肤再生能力。由图3可得出结论，SSAD促进伤口闭合并改善伤口的外观，而未治疗的瘢痕更大并且持续更长时间。组织学染色和免疫荧光染色进一步显示SSAD处理组观察到毛囊、皮脂腺等皮肤附属器的再生和诱导形成更成熟的肉芽组织，其具有比正常皮肤更多的血管。在该研究工作中，SSAD的促皮肤再生的能力主要归因于：（1）SSAD含有10种与伤口愈合有关的蛋白质；（2）在三种两栖类动物（包括大鲵）的皮肤粘液中鉴定出五十六种不同类别的五十种抗菌肽，其中一种对细菌的发育有明显的抑制作用；（3）与未经处理的缺损的硬而干燥的表面相比，SSAD可以保持伤口湿润并有效地保留生物活性细胞因子，如血小板衍生生长因子（PDGF）和转化生长因子β（TGF-β）等在初始阶段促进伤口愈合。

图3. 评估全层皮肤伤口在体内的愈合速度和质量。图片来源：Adv. Funct. Mater.

作者将SSAD水凝胶皮下植入SD大鼠中以评估其降解、宿主免疫应答和与局部组织的相互作用。观察到植入部位SSAD水凝胶的逐渐减少，在第21天，未发现SSAD水凝胶和炎性细胞，这表明SSAD水凝胶可以在体内完全降解。该时间也与皮肤愈合阶段I-II（2-3周）所需的时间线一致。针对炎性细胞表面标志物的免疫荧光染色表明，随着时间的推移，淋巴细胞和巨噬细胞的数量均减少，并且在第21天几乎完全消失。

图4. SSAD水凝胶在SD大鼠皮下植入模型体内的生物相容性和降解。图片来源：Adv. Funct. Mater.

总结

该研究工作首次报道了一种用于伤口愈合应用的未经修饰的基于SSAD的组织粘合剂。SSAD可以快速（<30 s）关闭大鼠出血性皮肤切口并有效治愈糖尿病SD大鼠的全皮缺损。此外，SSAD可在3周内在体内彻底降解，伴有轻度炎症。预计SSAD的低成本、环保生产、促进伤口愈合能力和良好的生物相容性为无缝线伤口闭合提供了一种有前景和实用的选择。目前的研究所示SSAD可能会克服目前使用的外科胶水相关的一些限制，并且可能用于治疗其他内部精细器官和组织上的伤口。

该文的第一作者和通讯作者单位均为重庆医科大学附属口腔医院。其中，重庆医科大学邓君、汤颖颖和陆军军医大学的张庆博士为该文的共同一作，重庆医科大学的张曦木、哈佛医学院的Yu Shrike Zhang和重庆医科大学的张红梅为该文的共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Bioinspired Medical Adhesive Derived from Skin Secretion of Andrias davidianus for Wound Healing

Jun Deng, Yingying Tang, Qing Zhang, Chao Wang, Min Liao, Ping Ji, Jinlin Song, Gaoxing Luo, Luo Chen, Xiaohong Ran, Ziming Wei, Liwen Zheng, Ruyi Dang, Xiang Liu, Hongmei Zhang, Yu Shrike Zhang, Ximu Zhang, Hong Tan

Adv. Funct. Mater., 2019, 29, 1809110, DOI: 10.1002/adfm.201809110