轴手性二芳基骨架是一类重要的活性单元，广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中。此外，该类骨架在不对称合成中也扮演着重要的角色，被广泛应用于手性催化剂中。由于轴手性骨架的优势结构，引起了化学工作者们的广泛关注，催化不对称构建轴手性骨架也逐渐成为不对称合成领域的一大热点。与此同时，吲哚也属于一类性质独特的重要五元杂芳环，设计与催化不对称构建含有吲哚母核的轴手性二芳基骨架具有重要的意义。然而，含五元杂芳环的轴手性骨架的邻位基团与中心轴的距离更远，导致旋转能垒较低、构象稳定性较差，因此，含有吲哚母核的轴手性二芳基骨架的设计及催化不对称构建成为现代合成化学的一个挑战性问题。

图1. 催化不对称构建轴手性二芳基骨架的研究概况以及具有生物活性的芳基吲哚化合物

江苏师范大学石枫教授（点击查看介绍）课题组近年来致力于含有吲哚母核轴手性骨架的构建，发展了一系列含有吲哚母核轴手性骨架的构建方法：通过2-吲哚醇与萘酚或苯酚的不对称偶联反应，实现了轴手性芳基-吲哚骨架的催化不对称构建（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 116）；通过3,3'-双吲哚骨架化合物和3-吲哚甲醇的催化不对称反应，构建了一类新型的五元轴手性二芳基骨架（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 3014）。

近日，该课题组又发展了一种构建轴手性萘-吲哚骨架的新策略，解决了一些当前构建萘-吲哚轴手性骨架的挑战性问题：（1）寻找大位阻且高活性的亲电试剂；（2）寻找合适的催化体系控制反应的立体选择性；（3）当使用消旋的亲电试剂时，同时控制好反应的轴手性以及中心手性。该反应在手性磷酸催化下，消旋萘-吲哚衍生物与偶氮碳酸酯及邻羟基苄醇这两种大位阻亲电试剂发生动态动力学转化反应，高收率、高立体选择性地合成了两类新型轴手性萘-吲哚衍生物（产率高达98%，ee值高达96%）（图2）。

图2. 萘-吲哚衍生物与偶氮碳酸酯及邻羟基苄醇的不对称加成反应

根据实验结果，作者合理推测了反应的机理及催化剂的活化模式。在这两个反应中，手性磷酸活化与其构型匹配的萘-吲哚反应物，快速发生不对称加成反应。另外一种构型的萘-吲哚反应物与手性磷酸构型不匹配，因此发生加成反应的速度非常很慢，该构型的萘-吲哚可以经过消旋化历程转化为与手性磷酸构型匹配的萘-吲哚反应物，从而实现了消旋的萘-吲哚反应物的动态动力学转化，得到了具有稳定轴手性的萘-吲哚衍生物（图3）。

图3. 可能的反应机理

此外，值得注意的是，合成的新型轴手性萘-吲哚衍生物不仅表现出较好的抗肿瘤活性，还可以通过简单衍生化反应转化成新型手性膦催化剂，该催化剂在MBH酯和邻亚甲基苯醌的不对称环化反应中表现出良好的催化活性（图4）。综上所述，该反应不仅为催化不对称构建含五元杂环的轴手性骨架提供了新策略，还为合成同时具有中心手性及轴手性的化合物提供了新思路。

图4. 萘-吲哚衍生物的应用以及生物活性检测

该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，硕士研究生蒋飞和陈科伟为共同第一作者，张宇辰博士和石枫教授为该文章的共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（21772069和21831007）以及江苏省“六大人才高峰”项目（SWYY-025）的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Strategy for Synthesizing Axially Chiral Naphthyl-Indoles: Catalytic Asymmetric Addition Reactions of Racemic Substrates

Fei Jiang, Ke-Wei Chen, Ping Wu, Yu-Chen Zhang, Yinchun Jiao, Feng Shi

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 15104-15110, DOI: 10.1002/anie.201908279

石枫教授简介

石枫，江苏师范大学化学与材料科学学院副院长、教授。2004年于江苏师范大学获得硕士学位，2010年至2013年攻读了苏州大学与中国科学技术大学联合培养的博士学位，2012年至2013年赴新加坡南洋理工大学从事访问学者工作。先后入选江苏省杰出青年基金获得者、江苏省“333高层次人才”中青年学术技术带头人、江苏省“六大人才高峰”高层次人才、江苏省高校“青蓝工程”中青年学术带头人。主要从事催化不对称合成手性杂环分子的研究，为构建结构复杂多样的手性生物活性杂环骨架提供了高效的方法。以通讯作者在《Angew. Chem. Int. Ed.》、《ACS Catal.》、《Org. Lett.》、《Chem. Commun.》、《Adv. Synth. Catal.》、《J. Org. Chem.》等SCI权威刊物发表学术论文115篇，其中在影响因子大于12.0的刊物发表论文9篇。发表的论文目前被引用5947次，个人H指数40，发表的论文中包含ESI高被引论文6篇，ESI热点论文2篇。以第一发明人申请发明专利5项，授权发明专利1项。先后荣获江苏省科学技术二等奖、教育部自然科学二等奖、Thieme Chemistry Journal Award （Thieme化学期刊奖）、Asian Core Program Lectureship Award（亚洲核心计划报告奖）等奖项。

石枫教授课题组简介

江苏师范大学石枫教授课题组成立于2013年。课题组研究主要从事催化不对称合成手性杂环分子的研究，为构建结构复杂多样的手性生物活性骨架提供了高效的方法。近年来，课题组致力于实现含吲哚母核的手性杂环骨架的催化不对称构建（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13912; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 5460; ACS Catal., 2017, 7, 6984; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 5398; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 8703），在含吲哚母核的轴手性二芳基骨架的催化不对称构建中取得了突破性进展（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 8703; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201908279）。

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