有机小分子/金属协同催化，集有机催化和金属催化能力于一身，可完成单一催化体系难以实现的反应，成为近年来不对称催化领域的新兴研究热点。尽管多种有机小分子/金属协同催化体系被相继开发并应用于多样转化中，成功实现两种同时经催化产生的偶极子的有序反应仍然是充满挑战的。这方面的报道目前仍局限于有机催化产生的enolate或homoenolate与金属1,n-偶极子的环化反应。最近，四川大学华西药学院的陈应春（点击查看介绍）、杜玮（点击查看介绍）课题组通过叔胺/手性铱配合物协同催化实现了Morita−Baylis−Hillman(MBH)碳酸酯的不对称[4+3]及[3+3]环化反应，构建了吲哚醌螺N-杂䓬及哌啶类骨架化合物。该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者为四川大学专职博士后陈治超。
MBH产物及其衍生物含有多种官能团，反应途径灵活多样。目前，对MBH衍生物的活化方式主要有两种:（1）在金属催化剂[Pd(0)或Ir(I)]作用下生成π-烯丙基金属配合物I (Scheme 1a, left);（2）在Lewis碱作用下生成亲电性中间体II或两性叶立德中间体III (Scheme 1a, right)。作者设想Lewis碱催化MBH衍生物产生中间体III，若结合过渡金属催化下产生的1,4-偶极子IV，则可能发生全新的转化 (Scheme 1b)。但实现上述反应是充满挑战的：（1）Lewis碱催化剂与过渡金属催化剂的兼容性问题。亲核性的Lewis碱可作为过渡金属的配体，这可能会影响两种催化剂的活性。（2）两类底物均具有烯丙醇结构，要实现Lewis碱高化学选择性地活化MBH衍生物，而过渡金属高化学选择性地活化另外一个底物是具有挑战的。（3）所产生的两类偶极子具有较高的反应活性，这可能会导致其它副反应。如中间体IV可能发生分子内环化反应，中间体III可能发生SN2'反应及不同区域选择性的环化反应。
Scheme 1. Lewis碱、金属活化MBH衍生物的策略及所设计的协同催化策略
作者首先选用靛红衍生的MBH碳酸酯1a与常用的环状化合物2a或2b作为底物，在Pd(PPh3)4或[Ir(COD)Cl]2结合多种Lewis碱(DABCO、DMAP、PPh3)的催化条件下观察到复杂的反应或无明显的转化。将烯丙醇酯换作2c，在[Ir(COD)Cl]2和DABCO的协同催化下则能以中等的收率、良好的非对映选择性得到[4+3]产物3a(55% yield, 15:1 dr)。接着作者对不对称反应进行了探索：手性Lewis碱A1或A2结合[Ir(COD)Cl]2只能以较低的收率给出目标产物(25%, −50% ee, 15:1 dr)，而手性铱配合物B3结合DABCO则能以中等的收率、优异的立体选择性给出目标产物(74%, 91% ee, 16:1 dr) (Scheme 2)。这也是首例MBH衍生物参与的不对称[4+3]环化反应。
Scheme 2. 不对称[4+3]环化反应条件的优化
在上述协同催化条件下，该[4+3]环化反应表现出良好的底物适用范围：各种取代靛红衍生的MBH碳酸酯1均展现出良好的反应活性，以良好的收率、优异的立体选择性给出产物(Scheme 3, entries 1−13)；烯丙基碳酸酯2的底物适用范围也较为广泛，富电子、贫电子的芳基、萘环取代的烯丙基碳酸酯2均展现出较高的反应活性、优异的立体控制性(Scheme 3, entries 14−18)。
Scheme 3. 不对称[4+3]环化反应的底物适用范围
值得注意的是，直链胺基醇衍生的环状烯丙醇酯4也能适用于该Lewis碱/铱配合物协同催化体系，以中等的收率、优异的立体选择性给出[4+3]环化产物(Scheme 4)。
Scheme 4. 烯丙基carbamate与MBH碳酸酯的不对称[4+3]环化反应
更为重要的是，这种新开发的Lewis碱/铱配合物协同催化策略还可拓展应用于其它能在铱催化下产生偶极子的反应中。例如在叔胺A3/铱配合物B5的协同催化下，MBH碳酸酯1可与乙烯基N-杂环丙烷5发生不对称[3+3]环化反应。该反应具有较为广泛的底物适用范围：各种取代的靛红MBH碳酸酯1均能以良好的收率、优异的立体选择性给出产物(Scheme 5, products 6a−6i)，即使在1.0 mmol的反应规模下；具有不同N-保护基或末端双键上有取代基的N-杂环丙烷也能进行该反应 (Scheme 5, products 6j−6l)。
Scheme 5. 乙烯基N-杂环丙烷与MBH碳酸酯的不对称[3+3]环化反应
所得[4+3]环化产物具有多个官能团，易于近一步转化从而快速构建多种骨架结构(Scheme 6)。化合物3m的末端双键可经氢化、Heck反应、氧化断裂得到一系列新颖产物7−9；此外，在脱除N-CO2Et保护基后，烯胺基团中的双键还可在温和条件下化学选择性还原生成化合物10。
Scheme 6. [4+3]环化产物的衍生
总结
在该工作中，作者发展了一种叔胺/手性铱配合物协同催化体系，能高化学选择性地实现叔胺活化MBH碳酸酯而铱配合物活化烯丙醇酯或乙烯基N-杂环丙烷。反应中经催化产生的两类偶极子，叔胺介导生成的烯丙基叶立德和铱介导生成的π-烯丙基铱 1,n-偶极子，能有序地发生[4+3]或[3+3]环化反应，以良好的收率、优异的立体选择性快速构建吲哚醌螺N-杂䓬及哌啶类骨架化合物。这种协同催化策略在有机合成中将会有更多的应用，实现更多富有挑战性的转化。
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Cooperative Tertiary Amine/Chiral Iridium Complex Catalyzed Asymmetric [4+3] and [3+3] Annulation Reactions
Zhi-Chao Chen, Zhi Chen, Zhen-Hong Yang, Li Guo, Wei Du, Ying-Chun Chen
Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 15021-15025, DOI: 10.1002/anie.201907797
导师介绍
陈应春
https://www.x-mol.com/university/faculty/23511
杜玮
https://www.x-mol.com/university/faculty/60204
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