稿件来源：附属第三医院 | 作者：附属第三医院 | 编辑：许佳、郝俊 | 发布日期：2019-12-20 | 阅读次数：
近日，我校附属第三医院肝病实验室主任黄月华教授和附属肿瘤防治中心陈敏山教授团队在生物医学1区杂志Theranostics（2018 IF：8.063）上发表论文，揭示了钙周期素结合蛋白CACYBP促进肝癌细胞生长增殖的新机制，该研究为肝癌新型诊疗靶点开发提供了新思路。
据统计，全世界范围内每年约有80万人死于肝癌。我国是“肝癌大国”，肝癌发病率和死亡率更是占全球一半以上。目前由于缺乏有效的早期筛查手段和治疗方式，肝癌病人的5年生存率仍然很低。因此，探索新的肝癌发生进展机制，对于研发新型肝癌诊疗手段有着重要意义。
钙周期素结合蛋白CACYBP（Calcyclin binding protein）作为衔接蛋白，通过结合不同的蛋白底物，广泛参与对细胞增殖、分化、骨架重排、底物泛素化修饰等多种细胞进程的调控。根据以往报道，CACYBP在多种肿瘤组织中高表达，例如肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌等，并且能促进肿瘤进展。但是CACYBP在肝癌中的作用未见报道。
在肝癌细胞中，高表达的CACYBP通过调控P27Kip1的细胞定位，促进细胞周期，从而加速肝癌细胞的生长增殖
能力；但在正常肝上皮细胞中，RNF41作为CACYBP上游特异的E3泛素连接酶对这一过程具有抑制作用。
在该研究中，研究人员运用生物信息学分析叠加肝癌队列标本验证证实CACYBP在肝癌组织中高表达，且高表达CACYBP的肝癌病人总生存时间及无疾病进展时间更短，预后更差；而通过体外细胞实验及小鼠模型发现缺失CACYBP的肝癌细胞株在体内和体外的生长增殖能力显著减弱。为了研究CACYBP调控肝癌生长的分子机制，研究人员利用串联亲和纯化连用质谱技术，首次鉴定出环指蛋白41（RNF41）与CACYBP相互作用，并通过泛素化实验及放线菌酮追踪检测证实RNF41为CACYBP上游特异的E3泛素连接酶，在肝癌细胞中促进CACYBP的降解，且两者在肝癌组织中的表达呈显著负相关。进一步研究发现，CACYBP促进Ser10磷酸化使P27Kip1存留在胞浆中，从而加速细胞周期，促进肝癌细胞生长增殖，而RNF41对这一过程具有抑制作用。
该研究结合生物信息学分析、肝癌队列标本、细胞功能及分子机制验证，一方面揭示了CACYBP促进肝癌生长增殖的上下游分子机制，另一方面为开发新型肝癌诊疗靶点提供了理论依据。
附属第三医院肝病实验室助理研究员练一帆博士、博士后黄彦霖博士及肿瘤防治中心张耀军副教授为论文的第一作者，黄月华教授和陈敏山教授为论文通讯作者。课题受到国家自然科学基金（81872006）及广东省自然科学基金（2018A030313592）等项目的资助。
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