二氟或三氟甲基取代的环烷烃及杂环化合物是重要的结构单元，广泛存在于众多的医药及农药分子骨架中，如图1所展示的一些具有重要生理活性的分子中均含二氟或三氟甲基环已基结构。这主要是由于在药物分子中引入二氟甲基或三氟甲基可以改变其亲油性、渗透性和代谢稳定性。因此，发展高效的合成策略立体选择性地构筑顺式二氟甲基或三氟甲基取代的环烷烃和杂环化合物对开发新药具有重要的研究意义。
图1. 展示的含二氟甲基或三氟甲基环已烷结构单元的生物活性分子。
目前对于合成三氟甲基环状脂肪烃和饱和杂环化合物的手段仍非常有限，主要以环己基硼酸、环己基卤代烃、环己基甲酸等为原料、通过官能团的三氟甲基化来制备相应的三氟甲基环烷烃。通常该策略难以合成三氟甲基饱和杂环化合物，较难获得立体选择性的三氟甲基化取代产物。特别是，对于二氟甲基化的环烷烃或饱和杂环化合物，仍未有高效的策略来实现其合成。
大连化物所周永贵研究员团队发展了氟代杂芳烃的不对称氢化反应，高选择性地制备了相应的饱和杂环化合物（Chem. Commun., 2013, 49, 8537）。四川大学化学学院曾小明（点击查看介绍）团队前期发展了一类环状单胺基卡宾-铑络合物，高效地实现了芳香酮、苯酚及芳基硼的芳环立体选择性去芳香性催化加氢，并于近期发展了低价铬催化稠环芳烃的区域选择性去芳香性氢化策略（JACS, 2015, 137, 9250; JACS, 2019, 141, 9018; ACIE, 2019, 58, 6554）。他们认为，以商业易得的二氟或三氟甲基取代的芳烃和杂芳烃为初始原料，通过二维的芳环或杂芳环去芳香性顺式选择性催化加氢，有可能简洁、高效地制备三维的顺式二氟甲基或三氟甲基取代的环烷烃或饱和杂环化合物 (图2)。
图2. 环状单胺基卡宾-铑立体选择性地催化合成二氟甲基或三氟甲基环烷烃及饱和杂环化合物。
通过修饰单胺基卡宾的邻位烷基骨架，他们制备了位阻结构较小的邻甲基环状单胺基卡宾-铑络合物。通过筛选相应的铑络合物，他们发现Wilkinson催化剂、[Rh(COD)Cl]2和[Cp*RhCl2]2在邻位取代的二氟甲基或三氟甲基苯的氢化反应中几乎没有催化活性。相对地，富电性的环状单胺基卡宾负载的铑络合物能够高选择性地催化该氢化反应，以高收率获得相应的顺式去芳香性加氢产物(图3)。相较于邻位环已基取代的单胺基卡宾-铑络合物，位阻较小的邻位甲基取代的环状单胺基卡宾络合物在二氟甲基苯的氢化反应表示出更高的催化活性。
图3. 铑络合物对催化取代的二氟甲基或三氟甲基苯的加氢反应影响。
通过对催化加氢产物的单晶结构表征，发现二氟甲基处于环已烷椅式结构的平伏键上，而大取代的Boc-氨基则位于直立键上(图4)。该氢化反应能被广泛地应用于合成顺式取代的二氟甲基环烷烃，氟、烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、吡唑、硅基等取代基都能兼容；同时呋喃，喹啉，吡啶，苯并咪唑和尿嘧啶等杂环均能被加氢还原。
图4. 环状单胺基卡宾-铑立体选择性地催化取代的二氟甲基芳烃和杂香烃的顺式加氢。
通过对取代的三氟甲基苯催化加氢产物的单晶结构表征，揭示出三氟甲基也处于环已烷椅式结构的平伏键上，生成相应的顺式氢化产物(图5)。该氢化反应底物的广谱性强，多个三氟甲基取代芳烃也能被去芳香性催化加氢，同时该策略也能被应用于合成三氟甲基取代的饱和氮杂环化合物。
图5. 环状单胺基卡宾-铑立体选择性地催化取代的三氟甲基芳烃和杂香烃的顺式加氢。
该团队对该催化加氢反应进行了初步的机理探索。以取代的二氟甲基或三氟甲基芳烃为初始原料，在氘气氛围下进行催化氘代实验，他们发现环己基结构中中含二氟甲基或三氟甲基、及含其它取代基的碳位点完全被氘化，不存在氘/氢交换(图6)。基于该研究结果，他们认为金属铑与不饱和芳烃的共轭π-键配位，铑-氘优先对含取代基的位点进行去芳香性顺式加成，该过程不存在β-氢消除。同时他们也发现在芳烃的非取代位点出现了氘/氢交换的现象，在这些位点的铑-氘加成中可能存在β-氢消除的可逆过程。
图6. 多取代二氟甲基或三氟甲基苯的氘代实验。
综上所述，该团队发展了环状单胺基卡宾-铑催化二氟甲基或三氟甲基芳烃和杂芳烃的立体选择性去芳香性加氢反应，为制备顺式的多取代二氟甲基或三氟甲基环烷烃和饱和杂环化合物提供了一条有效的合成策略；该催化方法已被应用于制备多种具有生理活性的二氟甲基或三氟甲基环已烷衍生的农药化合物。
研究结果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，文章的第一作者是硕士研究生张雪和凌亮，四川大学化学学院的曾小明教授为文章的通讯作者。
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Accessing Difluoromethylated and Trifluoromethylated cis-Cycloalkanes and Saturated Heterocycles: Preferential Hydrogen Addition to the Substitution Sites for Dearomatization
Xue Zhang, Liang Ling, Meiming Luo, Xiaoming Zeng*
Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 16785–16789, DOI: 10.1002/anie.201907457
导师介绍
曾小明
https://www.x-mol.com/university/faculty/49859
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