彻底治愈肿瘤是人类的梦想。为此，科学家和医生们一起奋战，寻找根治抗肿瘤的金钥匙。肿瘤细胞依赖自身的抗氧化防御系统来维持自身的活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，达到氧化-还原平衡，以保持正常的生理活动。因此，通过上调肿瘤区域的ROS水平，打破癌细胞脆弱的氧化还原平衡，使其功能紊乱乃至凋亡、坏死，是重要的抗肿瘤治疗策略。施加物理因素（例如射线、激光等）可以产生外源性ROS杀伤肿瘤细胞，代表性疗法有放疗、光动力治疗等；而内源性ROS通常来自线粒体的有氧呼吸和代谢过程，酶促生物氧化过程是重要的ROS来源。结合物理的时空调控优势和生物酶的特异催化活性上调机体的ROS 水平来抗肿瘤有望成为开启肿瘤治疗的金钥匙。
“星星之火，可以燎原”。自然界的火种可以燎原，那在肿瘤细胞中“点火”可行吗？抱着这个想法，同济大学化学科学与工程学院王启刚（点击查看介绍）团队和医学院及附属东方医院的成昱（点击查看介绍）团队精诚合作，交叉合作碰撞出学科间创新的火花，激发抗肿瘤新策略的产生。他们利用磁性纳米材料作为磁热介质为肿瘤“点火”，通过酶的高效生物催化作用引发内源性ROS的“爆发”，研发了新型载酶磁性纳米凝胶——MNP-CPO@Nanogels，作为一种程序化可控活化的仿嗜中性粒细胞模拟物，控制上调细胞内1O2进行肿瘤的高效杀伤，即磁酶联合治疗（METT）。该磁性纳米凝胶以锌掺杂的磁性Fe3O4纳米颗粒为核，通过酸性磷酸酶诱导寡肽小分子界面自组装，可在磁性Fe3O4纳米颗粒表面包覆一层凝胶层，同时，借助于非共价键作用，又可将氯过氧化物酶（CPO）进行负载，具有良好的结构稳定性和催化活性。细胞水平上，MNP-CPO@Nanogels介导的METT可依次实现对细胞内及1O2的程序性调控。磁热（43 ℃）可触发细胞内生化信号H2O2的产生，继而被CPO催化生成毒性更强的1O2，有效引起80 % 肿瘤细胞凋亡。在U87原位脑胶质瘤模型中，METT联合治疗可将肿瘤小鼠的生存期延长30 %。此外，在MCF-7乳腺癌皮下瘤尾静脉给药试验组，MNP-CPO@Nanogels经磁引导后在肿瘤部位具有更高比例的聚集，外加磁场介入后显示出明显抑制肿瘤生长的效果；其瘤内给药模型中，METT治疗组小鼠肿瘤完全消失，达到了肿瘤的根除。动物实验中，METT均对正常组织无明显损伤。此项研究结果表明，METT联合治疗可通过外加磁场的调控，实现对热及生化信号的时空调控，兼顾组织穿透深度、有效性及安全性，为深层肿瘤根除提供了物理与生化协同治疗的新方法。
该工作于2019年12月13日发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。论文的共同第一作者是王启刚团队博士研究生张琦，成昱团队博士研究生吴交交和科研助理王静静。共同通讯作者是同济大学化学科学与工程学院的王启刚教授和医学院及附属东方医院的成昱教授。双方团队将继续深化磁酶联合治疗机制研究，积极推进该治疗体系的临床转化，为抗肿瘤之路提供“星星之火”。
本项目受到国家重点研发计划、张江国家自主创新示范区专项发展基金重大项目、国家自然科学基金、上海市教委科研创新计划重大创新项目、上海市科委、中央高校经费等大力支持。
图：磁-酶联合治疗（METT）示意图。
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Neutrophils-Inspired Supramolecular Nanogel for Magnetocaloric-Enzymatic Tandem Therapy
Qi Zhang, Jiaojiao Wu, Jingjing Wang, Xia Wang, Chu Wu, Mengwei Chen, Qing Wu, Maciej S. Lesniak, Yongli Mi, Yu Cheng, Qigang Wang
Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201915118
团队介绍
王启刚，同济大学化学科学与工程学院教授，团队近年来致力于“载酶有机高分子凝胶的生物医学应用”，不断探索更加稳定、高效的酶催化成胶体系（Adv. Mater., 2018, 30, 1705668）， 并探索可打印凝胶用于组织工程支架（Chem. Sci., 2016, 7, 2748）及纳米凝胶用于生物成像及诊疗研究（ACS Nano, 2015, 9, 5646. Nano Lett., 2019, 19, 2251. Nat. Comm., 2019, 10, 240）。
https://www.x-mol.com/groups/wang_qigang
成昱，同济大学医学院教授，同济大学附属东方医院再生医学研究所研究员。聚焦铁基纳米材料的抗肿瘤治疗，建立自组装磁性材料作为磁力刀进行肿瘤物理治疗（J. Control. Release, 2016, 223, 75; Theranostics, 2017, 7, 1735），揭示其力学信号对细胞亚结构的定量调控机制(Adv. Mater., 2018, 30, e1705673; Small, 2019, doi: 10.1002/smll.201905424.)，研发自主知识产权的磁力仪器装置平台；积极探索生物和物理靶向手段，以光磁纳米材料为载体联合间充质干细胞生物协同物理靶向治疗三阴性乳腺癌（Adv. Sci., 2018, 5, 1800382）。
https://www.x-mol.com/university/faculty/68733
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