稿件来源：肿瘤防治中心 | 作者：肿瘤防治中心 | 编辑：许佳、郝俊 | 发布日期：2020-01-13 | 阅读次数：
1月1日，我校肿瘤防治中心徐瑞华教授课题组在国际知名学术期刊Science Translational Medicine（2019年IF=17.161）发表了题为“Circulating tumor DNA methylation profiles enable early diagnosis, prognosis prediction, and screening for colorectal cancer”的研究。肿瘤防治中心骆卉妍副主任医师，赵齐副研究员，韦玮主任医师等为文章的第一作者，徐瑞华教授是文章的通讯作者。这是徐瑞华教授团队将循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化标志物成功应用于肝癌的诊断及预后预测之后，在癌症液体活检领域取得的又一重大突破。
在通过检测血液中ctDNA特定基因位点的甲基化水平对肝癌进行早诊及预后预测的研究成果刊登在《Nature Materials》之后，徐瑞华教授团队一直努力探索ctDNA甲基化标志物在结直肠癌早诊方面应用的可能。经过进一步研究，徐瑞华教授团队找到了应用ctDNA甲基化分子标记物对结直肠癌进行筛查和早期诊断，及疗效和预后预测的新方法。通过抽取几毫升的血液检测血中ctDNA甲基化的标志物就能对结直肠癌进行早诊筛查，更为无创、经济、简便，同时更有利于提高患者的依从性。
研究团队先从TCGA数据库获取459例具有完整临床、分子及病理信息的结直肠癌（CRC）组织数据集，再从过往研究数据库GSE40279获取754例正常人全血基因甲基化数据，筛选出候选ctDNA甲基化标志物后，对由中山大学肿瘤防治中心等多中心收集的801例CRC患者和1021例正常对照血浆提取的cfDNA进行了靶向甲基化检测，运用LASSO和随机森林等算法，筛选出9个用于诊断CRC的ctDNA甲基化标志物，5个用于预测CRC预后的ctDNA甲基化标志物，基于这些甲基化标志物成功建立了CRC诊断模型和预后预测模型。研究团队还在国际上首次提出基于ctDNA甲基化谱的CRC分子分型，为临床治疗提供了更多的参考信息。
ctDNA 甲基化诊断结直肠癌，AUC达0.96，准确率较CEA显著提高29%
在该研究的训练组和验证组人群中，CRC诊断模型和预后预测模型均表现出了令人满意的效果。在训练组和验证组的人群中，该诊断模型准确率均达到96%，并且在验证组中该模型诊断敏感性达87.9%，特异性达89.6%，相对于目前临床常用的结直肠癌血清标志物癌胚抗原CEA的准确率为67%，诊断准确度大幅度提高。在对患者预后预测的准确性方面，根据ctDNA甲基化标志物预后预测模型计算得到联合预后评分指数（cp-score）对患者的预后预测的准确性要明显高于临床常用的预后指标，如肿瘤原发部位、TMN分期、CEA等。而将cp-score与这些常规预后指标结合以后，对患者预后预测的准确性还能够得到进一步的提高，在训练组患者中对预后预测的准确性达到82%，在验证组患者中对预后预测的准确性达到87%。对预后的准确预测，可很好的指导医生对不同的患者进行更为个体化的精准治疗，例如对预后不佳者避免给予过度的治疗，而对复发高危患者则给予更为积极的辅助治疗等。
ctDNA甲基化预后预测模型可有效区分高风险和低风险人群
研究团队还在前瞻性队列中验证了单个ctDNA甲基化标志物在结直肠癌筛查中的价值。通过对1493例结直肠癌高危人群同时进行的肠镜筛查和血浆ctDNA甲基化检测结果进行比较，显示ctDNA甲基化标志物可检测出26例早期肠癌患者，26例进展期腺瘤（癌前病变），对肿瘤的检出敏感性达89.7%，特异性达86.8%，对进展期腺瘤的检出率敏感性达33.3%，敏感性和特异性均较现有的无创筛查方法有所提高。这一研究结果对于优化结直肠癌筛查，具有重要的意义，有非常广阔的应用前景。
徐瑞华教授团队的这项成果是我国科学家在肿瘤液体活检领域又一项具有国际领先水平的重大突破，不仅为CRC的筛查提供了新的方法，也为CRC的精准诊治提供了重要的参考。目前该团队仍在积极开展ctDNA分子标志物在其他肿瘤筛查、诊断、预后预测、靶向药物筛选等方面的基础和转化研究，为发现更多的早期肿瘤患者，进一步改善患者的疗效和预后，提供更多、更有力的工具和手段。
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