氟原子具有电负性强、原子半径小的特点，分子中引入氟原子可有效改变其物理化学性质、脂溶性和代谢稳定性。含氟化合物广泛应用于医药、农药、材料及正电子发射断层显像剂(PET)等领域。发展高效合成含氟化合物尤其是手性含氟化合物的方法是合成化学近年来的热点之一。

烯烃氢氟化是合成含氟化合物重要方法之一。Olah课题组于1973年开创性地以Pyridine-HF作为氟源，实现简单烯烃的氢氟化。此后，该策略逐渐成为构建C(sp³)-F键极具吸引力的策略之一。目前，实现烯烃氢氟化的策略主要有两种：(1) 以氢氟酸作为氟源，以F^-离子进攻烷基阳离子生成氢氟化产物(图1i)。(2) Co或Fe催化，F⁺ 离子进攻烷基自由基得到氢氟化产物(图1ii)。这两种策略均受反应机理所限，很难引入手性因子，得到为消旋的氢氟化产物。2014年，Gouverneur课题组发展了一种钯催化途径的烯烃氢氟化(图1iii)，该策略为实现烯烃的催化不对称氢氟化提供了可能。其小组以Pd/BINAP络合物为催化剂，XeF₂为氟源，Si-H为氢源，得到不对称氢氟化的产物，但结果（34%，36%ee）不太理想。作为烯烃氢官能化的重要分支之一，不对称氢氟化远远滞后于其它类型的不对称氢官能化，主要原因是缺乏与氟试剂具有很好兼容性的、能提供优秀立体诱导能力的、高效的手性催化体系。

图1.烯烃的氢氟化反应策略：图片来源: ACS Catal.

近期，中科院成都生物研究所廖建研究员（点击查看介绍）团队和中南民族大学雷新响教授（点击查看介绍）团队在ACS Catalysis 上合作报道了钯催化芳基烯烃的不对称氢氟化(图1iv)。基于廖建研究团队在烯烃不对称官能化领域的研究积累(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13760; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 13854; Acta Chimica Sinica, 2017, 75, 794; ACS Catal., 2017, 7, 2425; Org. Lett., 2018, 20, 1346; Org. Lett., 2019, 21, 3913; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 12264; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1176)，作者设想：能否以团队所发展的手性亚砜膦(SOP)配体，实现钯催化的烯烃不对称氢氟化？作者以对苯苯乙烯为底物，硅烷为氢源，Selectfluor为氟源，手性亚砜膦(SOP)配体为催化剂的手性源，三芳基膦作为第二配体情况下，实现了钯催化的苯乙烯类底物的不对称氢氟化。在优化条件下，以82%核磁收率，92.5：7.5er得到氢氟化产物（2a）。值得注意的是：第二配体(Ar₃P)对对映选择性提高、银盐对反应发生均起到关键作用。

图2.条件优化：图片来源: ACS Catal.

在优化条件下，作者对底物范围进行了考察(图3)。首先是烯烃，缺电子和电中性芳基烯烃均能较好地反应；此外，该反应体系官能团兼容性好，如醚、酯基、酮、氟、氯、碘、三氟甲基、酰胺、对甲苯磺酰基，甚至敏感的醛基都能很好地兼容。

图3.代表性底物：图片来源: ACS Catal.

图4.SOP(L4)/PdCl₂络合物的单晶结构：图片来源: ACS Catal.

接下来，作者对反应机理进行了系统的研究。首先，解析了手性亚砜膦SOP(L4)/PdCl₂络合物的单晶结构：Pd与配体SOP的S和P原子配位形成一个稳定的五员环结构(图4)。其次，利用低温（-40 ℃）核磁共振技术，以原位一维、二维核磁共振手段，研究与关键金属物种关联的氢信号和膦信号（详细数据见正文）。通过这些研究，确认了钯氢的存在，第二配体、银盐在反应中扮演的角色等关键信息。重要的是，确认了最为关键的Pd-H物种结构(图5)。

图5. ¹H−³¹P HMBC二维相关谱及Pd−H物种结构：图片来源: ACS Catal.

随后的氘代实验表明：硅烷是该反应的氢源(图6)。

图6. 氘代实验：图片来源: ACS Catal.

最后，作者提出该反应的机理循环(图7)。首先由[(R)-SOP-PdCl₂]和AgNTf₂生成阳离子Pd(II)物种A。硅烷和三芳基膦促进形成Pd(II)–H物种B。物种B与碳碳双键配位并从烯烃的Re 面进攻生成Pd(II)物种C。物种C在Selectfluor的氧化作用下生成Csp³-[Pd(IV)(SOP)]-F 物种D。物种D立体专一性的还原消除生成产物E及物种A。

图7.反应的机理循环：图片来源: ACS Catal.

廖建研究员团队利用自己所发展的手性亚砜膦（SOP）配体，与雷新响教授团队合作，实现了钯催化对映选择性芳基烯烃的氢氟化，并通过原位的低温核磁共振技术对反应机理进行了系统深入的研究。该研究是烯烃的不对称官能化及手性碳氟键构建领域的一个重要进展，为合成手性氟化物提供了一条有效途径。

研究成果以论文形式发表在ACS Catalysis上，第一作者为中科院成都生物研究所博士研究生尹雪梅。研究工作得到国家自然科学基金委、中科院战略生物资源项目、四川省科技厅和湖北省自然科学基金委的经费资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Palladium-Catalyzed Hydrofluorination of Alkenylarenes

Xuemei Yin, Bin Chen, Feng Qiu, Xihong Wang, Yang Liao, Min Wang, Xinxiang Lei, Jian Liao

ACS Catal., 2020, 10, 1954−1960, DOI: 10.1021/acscatal.9b05264

导师介绍

廖建

https://www.x-mol.com/university/faculty/22093

雷新响

https://www.x-mol.com/university/faculty/48466