近年来，含氟有机化合物因其独特的理化性质在医药、农药、高性能材料等领域得到了越来越广泛的应用。然而，如何高效、高选择性地在有机骨架中引入氟原子仍然是合成化学中的难题，因此发展新的氟化方法成为了人们研究的热点。在众多引入氟原子的方法当中，不饱和体系的碳氟化反应是一种非常高效且高原子经济性的构建复杂含氟有机结构的途径。目前已报道的方法包括氟烷基化、氟炔基化、氟氰基化、氟芳基化等。然而，当前的报道主要集中于在金属钯催化下，借助强氧化性的亲电性氟试剂实现氟原子的引入，对于更温和的亲核性氟试剂的使用较为有限。

2013年，Gouverneur团队报道了通过亲电氟试剂活化烯烃实现了分子内的氟芳化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 9796）；接着，Doyle课题组利用钯催化，以氟化银为氟源首次实现了亲核氟试剂作为氟源的末端联烯的氟芳化反应（Chem. Sci., 2013, 4, 1216）；此外Toste团队从2014年开始报道的一系列借助Selectfluor和钯催化策略实现的多种含导向基烯烃的氟芳化反应（图1a. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4101; J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 12207; Chem. Sci., 2017, 8, 2890）。目前，尽管氟芳化反应的研究取得了一定成果，但仍存在着反应的选择性不佳以及过度依赖使用强氧化性氟试剂等问题。为了克服这些难题以及开拓新的氟芳化策略，2017年，南京工业大学冯超教授（点击查看介绍）课题组发展了钯催化的偕二氟烯烃的氟芳化反应（图1b. Agnew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9872，点击阅读详细），该反应利用AgF为氟源在较温和的条件下实现了偕二氟烯烃的氟芳基化，合成了一系列芳基三氟甲基甲烷类化合物。在此基础上，通过利用路易斯碱性导向基团促进与高价芳基金中间体活化协同作用模式，冯超教授课题组进一步成功实现的联烯酸酯的高区域及立体选择性的氟芳化反应（图1c）。相关成果发表在在Angew. Chem. Int. Ed.上。

图1. 研究背景及本文工作

作者选择联烯酸酯1a为底物，芳基重氮盐2a（1.5 equiv）作为芳基供体，三乙胺氢氟酸盐（3.0 equiv）作为氟源，三苯基膦氯化金（10 mol%）作为催化剂，在乙腈溶剂中室温下蓝光照射反应12 h，以48%的产率得到氟芳化产物3aa，经过一系列的反应参数的优化，最后以70%的产率获得目标化合物，产物3aa的构型也得到了单晶衍射的确证。值得注意的是，该反应中氟苯和联苯类副产物的量很少，反应可以从多取代联烯酸酯出发来构建含氟季碳中心，同时反应的区域和立体选择性也非常高。

图2. 反应的条件优化

图3. 底物范围的考察

作者发现改变联烯酸酯底物，用不同的酯基取代或者修饰芳基取代的联烯酸酯，都能以中等到良好的产率获得目标化合物。双烷基取代和烷基芳基取代的底物能够以优异的产率获得产物，其中烷基、烯丙基、羰基、苄溴、杂环、环烯基等官能团都能很好的兼容。通过考察重氮盐的底物范围发现，吸电子取代基卤素、酯基、羰基、三氟甲基化、氰基、硝基等修饰的重氮盐都能高效地参与反应，电中性以及给电子基取代的芳基供体也能得到中等以上收率。最后，杂环以及复杂天然分子衍生的重氮盐也能顺利参与该反应。克级规模实验的成功也证明了作者开发的氟芳化策略具备较好的实用性。

图4. 反应机理研究

为了阐明该反应独特的作用机制，作者进行了一系列控制反应。首先，作者发现在没有重氮盐存在下反应也没有得到氢氟化产物，因此表明反应并不是由Au(I)活化进行的（图3a）。其次，作者用单独制备的三价芳基金中间体（II'）分别进行了催化量和当量的实验，结果两个反应分别以50%和38%的产率获得产物，表明该反应由三价芳基金中间体引发（图3b、3c）。再次，作者发现采用ee值为65%的底物(S)-1c在标准条件下参与反应，能以53%的产率和43%的ee值获得相应手性产物，表明高价金中间体对于联烯的活化与亲核氟进攻不是经由完全协同的作用模式（图3d）。另外通过对比试验作者也证实了联烯酸酯的酯基在反应中非常重要。基于这些试验结果作者提出了协同双活化作用机制：1）Ar-Au(III)从酯基的反侧活化联烯底物；2）酯基通过氢键作用活化氢氟酸从而选择性地从酯基侧进攻γ位。需要指出的是该作用模式要求α，β位碳碳双键发生异构。为了验证双键异构是否发生在催化循环中，作者制备了(Z)-3alq并将其加入到1q与2a的反应中（图3e）。实验结果发现在标准反应条件下(Z)-3alq并没有发生几何异构。这表明α，β位双键异构发生在催化循环当中而非完成氟芳化反应之后。

图5. 反应机理

结合实验所得结果，作者提出了可能的反应机理。在可见光促进下芳基重氮盐对催化剂Au(I)进行氧化加成得到三价金中间体II，然后与联烯酸酯在酯基对侧进行配位并活化底物形成中间体III，与此同时借由与酯基的氢键作用氢氟酸选择性地从酯基一侧接近被Ar-Au(III)活化的双键，进行亲核加成后得到中间体V，随后中间体V发生双键构型异构得到中间体VI，最后经还原消除得到产物并释放出活性催化剂。

综上，作者发展了一种新颖的可见光促进下金催化的联烯酸酯的氟芳化反应策略。该反应通过路易斯碱性导向基团促进与高价芳基金活化协同作用模式实现了高度区域选择性和立体选择性β-氟烷基肉桂酸酯类化合物的合成。此外，廉价亲核性氟源的使用，温和的反应条件，以及含氟季碳中心的快速构建，都凸显了该方法在理论意义以外的重要实用价值。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.，该论文的通讯作者是南京工业大学先进化学制造研究院的冯超教授，第一作者是博士研究生唐海军。研究工作得到了江苏省特聘教授项目、国家自然科学基金项目（21871138）和江苏省自然科学基金项目（BK20170984）等的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Visible-Light-Assisted Gold-Catalyzed Fluoroarylation of Allenoates

Hai-Jun Tang, Xinggui Zhang, Yu-Feng Zhang, Chao Feng

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.201916471

冯超教授简介

冯超，南京工业大学先进化学制造研究院教授。2012博士毕业于新加坡南洋理工大学，随后继续在南洋理工大学开展博士后研究工作，2016年6月起就职于南京工业大学。

主要研究领域包括有机氟化学，可见光促进新型有机反应开发。独立工作后在相关领域发表SCI论文三十余篇，包括Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci.等。先后入选“江苏特聘教授”，“江苏省双创人才”。2018年荣获“Thieme Chemistry Journal Award”。

https://www.x-mol.com/university/faculty/26772