分步靶向成像用于肿瘤治疗效果的早期评估
时间:20/04/16

精准医疗要求准确及时地对治疗效果进行评估,从而优化治疗方案和提高疗效。随着靶向治疗的飞速发展,分步靶向法 (pretargeting strategies) 近年来引起了越来越多的关注。该方法是运用一个携带把手的抗体或小分子先定位目标的抗体或蛋白,再运用一个可以与这个把手在生物体内正交结合且携带核素标记的小分子进一步标定目标进行治疗或影像。该方法能够优化核素在组织内的分布,降低核素在血液中循环的时间以及降低整体的放射毒性,因此近年来在肿瘤受体的放射免疫靶向治疗或影像中取得了一定的成功。但由于该方法依赖于肿瘤细胞表面受体以及抗体和受体的结合比例,从而限制了最终的影像信号强度。

近日斯坦福大学饶江洪教授团队发展了一种在生物体内可通过分子自组装形成纳米聚集体的方法,结合分步靶向法,开发了一种用于检测肿瘤细胞内特定蛋白酶活性的、可模块化用于荧光或正电子断层扫描 (PET) 的无创成像方法。在过去几年中,该团队运用具有生物相容性的半胱氨酸和芳香腈的缩合反应,设计了一系列可以在被蛋白酶切断后环化的小分子。这些环化小分子产物可进一步自组装形成纳米级的聚合体,从而可以富集在肿瘤内增强信号。该团队利用活体内蛋白酶的催化活性将小分子自组装成纳米聚集体,从而达到优化影像信号强度的效果。在最近发表的工作成果中,他们通过用反式环辛烯来修饰这个小分子架构,利用反式环辛烯和四嗪的生物正交反应和自组装形成纳米聚集体的方式来展示一种新的分步靶向无创影像方法。

在生物体内,由于蛋白酶在正常和不同疾病条件下均受到严格调节,其活性水平可用于评估在疾病部位发生的一些潜在生化事件。比如Caspase-3酶,是一种在细胞凋亡过程中起着关键作用的蛋白酶之一。靶向成像Caspase-3酶的活性可快速准确地获得肿瘤治疗后细胞死亡状况的信息,从而实现肿瘤治疗效果的早期检测。该团队在所开发的新型小分子骨架上连接了DEVD小分子肽用于靶向Caspase-3酶活性,并利用荧光和正电子断层扫描 (PET) 成像将其应用在活体体内监测由化疗导致的肿瘤细胞凋亡。该方法具有良好的特异性,可实现对抗癌药物诱导细胞凋亡的实时、原位成像检测。在未来该方法还可用于放疗和免疫治疗的疗效评估。

这一成果近日发表在Angewandte Chemie 上,本文的共同第一作者是斯坦福的博士生陈子昕和博士后陈敏

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Pre-targeted imaging of protease activity through in situ assembly of nanoparticles

Zixin Chen, Min Chen, Kaixiang Zhou, Jianghong Rao

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.201916352


相关文献:

G. Liang, H. Ren, J. Rao.* A biocompatible condensation reaction for controlled assembly of nanoparticles in cells. Nat. Chem. 2010, 2, 54-60.

D. Ye, G, Liang, M. Ma, J. Rao.* Controlling intracellular macrocyclization for the imaging of protease activity. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2011, 50, 2275-2279.

D. Ye*, A. J. Shuhendler*, L. Cui, L. Tong, S. S. Tee, G. Tikhomirov, D. W. Felsher, J. Rao.* Bioorthogonal cyclization-mediated in situ self-assembly of small-molecule probes for imaging caspase activity in vivo. Nat. Chem. 2014. 6, 519-526.

Z. Chen,* M. Chen,* Y. Cheng,* T. Kowada, J. Xie, X. Zheng, J. Rao.* Exploring the condensation reaction between aromatic nitriles and amnio thiols to optimize in situ nanoparticle formation for the imaging of protease and glycosidase in cells. Angew.Chem.Int. Ed. Engl. 2020, 59, 3272 –3279.


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