大环分子是现代超分子化学研究的重要工具，设计合成结构新颖、功能独特的新型大环分子一直是超分子化学研究的热点之一。近年来，大多数带有功能基团的大环主要利用后修饰法引入，修饰位点在大环的边沿，而不是大环骨架。与前者相比，将功能基引入大环骨架之中可能会对大环的性质产生更显著的改变，但是骨架修饰法有时合成路线冗长繁琐，总产率较低。
受到乐高玩具的启发，天津师范大学李春举课题组报道了一种模块化合成功能性大环的策略（如图1）。该方法是基于三种模块，即二甲氧基苯单元、功能基元和亚甲基，其中功能基团可通过Suzuki偶联反应连接两个2,4-二甲氧基苯而方便地引入，所合成的单体分子随后与多聚甲醛在Lewis酸的催化下一锅法反应高产率地构筑了一系列功能性大环。在过去数年中，该课题组开发了一类新的大环主体，命名为联苯[n]芳烃，目前联苯[n]芳烃家族包括4,4’-联苯[n]芳烃（Chem. Sci., 2015, 6, 197）、2,2’-联苯[n]芳烃（Chem.Commun., 2017, 53, 12096）、2,2’,4,4’-联苯[n]芳烃（Angew. Chem., 2019, 58, 10281）以及多联苯[n]芳烃等（Angew. Chem., 2019, 58, 3885）。本工作的乐高大环是在以上四类联苯芳烃基础上提出的合成功能性大环的新思路。
图1. 模块化合成策略示意图（红色：二甲氧基苯基；蓝色和紫色：功能基元；黄色：亚甲基）
通过反应条件优化，含有芘、萘、蒽醌、多联苯等功能基团的直线型单体可以与多聚甲醛在BF3•Et2O催化下，1,2-二氯乙烷溶剂中，25℃条件下进行反应，高产率的生成大环LC1-LC7。这些大环骨架中可替换的功能性基团证明了这种模块化合成策略的普适性。并且，直线型结构的单体通常生成三元环和五元环（图2）。
图2. 直线型单体成环的合成路线
进一步的，作者探究了V型单体（夹角为60°，90°和120°）的成环反应。如图3所示，V型单体的连接基团包括m-苯基（120°）、2,7-萘（120°）、卟啉（90°）、o-三联苯（60°)等。用上述类似的反应条件，得到了大环LC8-LC11，对于这类V型单体只有二元环生成。
图3. V型单体成环的合成路线
探究了大环骨架的功能化合成之后，作者尝试了这类乐高大环的侧缘修饰。使用BBr3处理大环LC7能够以90%的产率脱去甲基，得到具有活性反应位点的全羟基大环LC12（图4a）。同时在设计单体时，使用5-溴戊氧基代替部分甲氧基，仍能以76%的产率得到大环LC13（图4b）。上述研究为其今后进行大环的侧链修饰铺平了道路。同时，该方法还适用于共聚反应制备杂交大环，如图4c所示，将两种单体混合一锅法反应，作者成功地得到了共聚大环LC14和LC15。
图4. 大环的衍生化路线及共聚杂交大环的合成
这种模块化合成策略构筑的功能性大环分子有诸多优点，比如单体易得、反应条件温和、产率高、修饰方便等，因此在大环家族中极具潜力。作者相信，这种新大环将来一定能够得到较好的发展，在主客体识别、发光材料、生物医药等领域发挥独特的作用。
这一成果最近发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。文章第一作者为天津师范大学和上海大学联合培养硕士研究生徐凯迪。
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A Modular Synthetic Strategy for Functional Macrocycles
Kaidi Xu, Zhi-Yuan Zhang, Chengmao Yu, Bin Wang, Ming Dong, Xianqiang Zeng, Rui Gou, Lei Cui, Chunju Li*
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202000909
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