近年来，多肽药物广泛应用于多种疾病的临床治疗，例如糖尿病、艾滋病以及肿瘤等。通过引入非蛋白氨基酸对天然多肽分子进行结构修饰能够在很大程度上改善多肽分子的活性和代谢稳定性。甘氨酸是非天然α-氨基酸的基本结构单元。针对甘氨酸以及多肽中甘氨酸残基的Cα-H的直接官能团化是制备非天然α-氨基酸以及对多肽化学修饰的最直接方法之一。
兰州大学王锐院士（点击查看介绍）和许兆青教授（点击查看介绍）团队前期报道了在可见光促进下，Cu催化NHP酯的脱羧烷基化，实现了由甘氨酸直接制备非天然α-氨基酸和多肽中甘氨酸残基的烷基化修饰（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 15841.）。在此研究的基础上，近期，该团队发展了可见光促进EDA复合物(electron donor-acceptor complex)引发的Katritzky盐与甘氨酸（或多肽中的甘氨酸片段）的脱氨基烷基化反应，成功实现了无催化条件下非天然α-氨基酸的简便合成以及多肽的后期精准烷基化修饰（图1）。该研究成果以Hot Paper的形式发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
图1. 甘氨酸合成及多肽烷基化修饰
首先，作者对伯胺衍生的Katritzky盐的结构多样性进行了考察，成功地以高收率制备了一批非天然α-氨基酸衍生物（图2）。
图2. 非天然α-氨基酸的合成
随后，作者成功将该策略应用于一系列多肽分子的烷基化修饰中（图3），表现出了该策略良好的官能团兼容性。
图3. 多肽的烷基化修饰
最后，作者从4-氨基苯丙氨酸出发，制备了新型的多肽分子，并使用该策略成功实现了此类型新型多肽分子的烷基化修饰（图4）。
图4. 新型多肽分子的修饰
该课题得到了国家自然科学基金和兰州大学的资助。兰州大学基础医学院青年研究员王超和博士生齐如鹏是该文章的共同第一作者。
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Visible-Light-Promoted C(sp3)-H Alkylation by Intermolecular Charge Transfer: Preparation of Unnatural α-Amino Acids and Late-Stage Modification of Peptides
Chao Wang, Rupeng Qi, Hongxiang Xue, Yuxuan Shen, Min Chang, Yaqiong Chen, Rui Wang, Zhaoqing Xu*
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.201914555
导师介绍
王锐
https://www.x-mol.com/university/faculty/58086
许兆青
https://www.x-mol.com/university/faculty/58085
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