[3,3]-重排由于具有较高的化学、区域、立体选择性，在有机合成中具有广泛的应用。相比之下，[1,3]-重排的发展却并不成熟。一般情况下，热促[1,3]-重排需要苛刻的反应条件。后续研究发现，在过渡金属催化剂、亲核催化剂或Lewis酸催化剂存在下，[1,3]-重排可以经历两性离子中间体，在相对温和条件下发生。其中，Lewis酸催化是最为常见的催化方式。然而，手性Lewis酸催化的不对称[1,3]-重排反应却鲜有报道。主要存在以下三个挑战：（1）热促[1,3]-重排导致背景反应；（2）Lewis酸催化下，烯丙基乙烯基醚类底物存在[1,3]和[3,3]-重排两个竞争反应；（3）重排过程中的手性控制。铑盐可以促进三氮唑与苄醇衍生物的串联插入/重排反应，为α-氨基酮类化合物的高效合成提供了新途径。鉴于手性α-氨基酮是一类重要的天然产物和药物分子骨架，近日，冯小明院士（点击查看介绍）课题组在双金属接力催化三氮唑与烯丙醇类底物的串联插入/不对称[3,3]-重排（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 16554）工作基础上，开展了三氮唑与苄醇类底物参与的不对称[1,3]-重排反应研究（图1）。
图1
在条件优化过程中作者发现铑催化剂不但参与了苄醇的O-H插入，还能促进第二步重排反应，给该串联反应的手性控制增加了难度。但通过控制实验发现，在较低的温度（90 ℃）下，热促以及铑盐促进的[1,3]-重排背景反应被抑制，而在此温度下手性Lewis酸催化剂却能有效催化后续的重排过程。
通过对反应条件的优化，最优条件确定为：1.25 mol% Rh2(esp)2作为非手性催化剂, 10 mol%L2-RaPr3/In(OTf)3配合物作为手性催化剂, 1,1,2-三氯乙烷作为溶剂，在90 ℃下反应24 h，以90%的收率，96% ee的对映选择性得到目标产物3ca（图2，entry 5）。
图2
结合最优条件，作者进行了底物扩展。如图3所示，含有不同官能团的苯甲醇在反应条件下都能生成对应的α-氨基酮且具有中等到良好的产率和优秀的对映选择性。值得一提的是，二苯甲醇也能参与到反应中，并能以不错的结果得到产物。尽管反应的结果有所降低，但噻吩-2-甲醇和1H-吲哚-3-甲醇对该反应条件也适用。有趣的是，呋喃-2-甲醇在没有手性Lewis酸催化剂存在的情况下，只会发生串联O-H插入/[3,3]-重排反应。然而，在双金属催化体系下，该底物能专一地发生O-H插入/[1,3]-重排并给出中等结果。此外，稠环底物1-萘甲醇也能顺利地进行串联反应。
图3
在考察完醇类底物对反应的影响后，作者对具有代表性的三氮唑与苯甲醇的O-H插入/不对称[1,3]-重排反应进行了考察（图4）。不论是富电子还是缺电子芳香炔烃衍生的三氮唑均能顺利参与反应，并能以不错的结果拿到手性氨基酮。让人欣喜的是，该催化体系对脂肪族底物也同样有效。
图4
为了探究反应的立体化学以及反应机理，作者进行了几个对照实验。如图5所示，当在120 ℃高温下，三氮唑与(S)-苯乙醇(2s)在Rh2(esp)2催化下可以立体专一性地得到插入/重排产物(2S,3S)-3as。其中C3位置的手性在重排过程中保持。这一结果显示该反应很可能经历了紧密离子对历程。随后，作者分别以氮氧L3-RaPr3和ent-L3-RaPr3为手性配体，对(S)-苯乙醇(2s)进行了催化反应。有趣的是，反应的非对映选择性和对映选择性都发生了明显变化。在L3-RaPr3存在下，以52:48的比例得到了两种非对映异构体的产物3as，对映选择性分别为82% ee和60% ee。相反地，如果使用ent-L3-RaPr3作催化剂，反应的非对映选择性有所提高（91:9 dr），且两种异构体C2位置新形成的手性中心均为(S)构型。由此，可以得出结论：1) 产物中C3位手性主要由手性醇控制；2) 新生成的手性中心则由手性醇和手性催化剂共同影响。为了进一步验证反应经历的是离子对历程，作者分离出含不同取代基的O-H插入中间体，并将其在手性路易斯酸催化条件下进行重排反应研究。通过原位红外监测中间体的消耗，得到不同取代基底物的线性自由能关系。作者发现苄醇对位取代基的Hammett常数（σ+）与反应速率（logVx/VH）呈负线性相关，反应常数ρ为-2.14，表明决速步中反应中心的正电荷密度升高，与离子对机理吻合。同时作者推测手性Lewis酸催化剂与烯醇负离子有着较强的相互作用，导致迁移物种可能从溶剂笼中释放出来，因此C3位手性无法完全保持。
图5
总结
冯小明院士团队使用苯甲醇类底物和N-磺酰基三氮唑在铑/手性氮氧-金属配合物催化条件下发生串联插入/[1,3]-重排反应，以高收率高对映选择性得到α-氨基酮产物。同时本文还详细研究了催化反应中的手性控制问题。通过手性底物在相反构型催化剂作用下的结果以及控制实验、产物单晶结构，合理地阐释了反应的机理。该工作得到国家自然科学基金委的资金支持，相关结果发表在Angewandte Chemie上，文章第一作者为四川大学博士研究生陈煜双。
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Tandem Insertion/[1,3]-Rearrangement: Highly Enantioselective Construction of α-Aminoketones
Yushuang Chen, Yun Liu, Zhaojing Li, Shunxi Dong, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.201914645
导师介绍
冯小明
https://www.x-mol.com/university/faculty/12766
课题组主页
http://chem.scu.edu.cn/chem-asl/
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