多巴胺D₂受体是神经精神类疾病最为重要的药物靶标之一，是精神分裂症和帕金森氏症的重要药物靶点。大多数抗帕金森药物通过激动多巴胺D₂受体发挥作用，而大部分抗精神病药物都是多巴胺D₂受体拮抗剂或者部分激动剂。D₂受体与D₃受体、D₄受体同属“D₂样”受体，序列同源性高，配体结合口袋十分相似。正是由于这种相似性，发现选择性多巴胺D₂受体的配体充满挑战。虽然D₃受体和D₄受体均有高选择性的配体被发现，但目前还没有真正的选择性多巴胺D₂受体的配体。与此同时，此前已解得的D₂/risperidone晶体复合物结构中显示risperidone与D₂受体结合的口袋是一个朝向外的开放性口袋，该柔性的结合口袋大大降低了基于结构药物发现策略（SBDD）的成功率（Nature, 2018, 555, 269-273）。

最近，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究组与上海科技大学iHuman研究所程建军课题组合作在Nature Communications 上发表研究论文，报道了多巴胺D₂受体与经典抗精神分裂症药物氟哌啶醇的复合物晶体结构，揭示了D₂受体独特的结合口袋SEBP，确定了与亚型选择性密切相关的关键氨基酸位点F110^3.28，并以此为根据设计开发了D₂受体选择性激动剂。生化细胞所汪胜研究员与上海科技大学iHuman研究所程建军研究员为本文共同通讯作者，汪胜实验室硕士研究生樊鲁玉与程建军实验室博士后谭亮为本文共同第一作者。

该研究中，研究人员利用X-射线晶体衍射技术成功解析了多巴胺D₂受体与经典抗精神病药物haloperidol复合物的晶体结构。他们发现与已解析的D₂/risperidone晶体结构相比，D₂/haloperidol晶体结构中Trp100^EL1向偏离配体结合口袋一侧偏移，进而形成一个新的配体结合口袋SEBP，此口袋仅存在于D₂/haloperidol晶体结构中。通过对SEBP相关的氨基酸位点进行一系列点突变，研究人员发现氨基酸F110^3.28在haloperidol与多巴胺D₂受体结合中发挥着重要的作用，并且影响着对多巴胺D₃和D₄的配体选择性。进一步的功能实验表明，F110^3.28与OBP口袋中的S193^5.42和S197^5.46共同影响多巴胺D₂受体的激活。基于SEBP和OBP的结构信息，两个多巴胺D₂受体的选择性配体O₄SE₆和O₈LE₆被设计并发现，它们在全部320个非嗅觉类GPCR中仅选择性的激活多巴胺D₂受体，是一类多巴胺D₂受体选择性的激动剂。

该研究通过结构生物学和药物化学的密切合作，阐明了多巴胺D₂受体发挥选择性的分子机制，并以结构为指导开发出多巴胺D₂受体的选择性配体。选择性配体的发掘不仅有助于研究多巴胺D₂受体在体内以及疾病中的功能；还有助于避免传统药物脱靶而产生的副作用。同时，基于结构与功能的小分子筛选将会有更大的应用价值，它会加速选择性配体的发现。

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Haloperidol bound D₂dopamine receptor structure inspired the discovery of subtype selective ligands

Luyu Fan, Liang Tan, Zhangcheng Chen, Jianzhong Qi, Fen Nie, Zhipu Luo, Jianjun Cheng, Sheng Wang

Nat. Commun., 2020, 11, 1074, DOI: 10.1038/s41467-020-14884-y

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