磁共振成像（MRI）广泛应用于软组织病变的临床诊断，但某些病变组织（如前列腺癌）与正常组织间的MRI图像对比度较差，因此图像不能很好地反映实际的病变程度，为某些重要疾病的诊断带来了困难。MRI造影剂可大幅提高病变组织与正常组织之间的对比度，为肿瘤等软组织病变的早期诊断提供重要依据，因此在临床诊断中得到了广泛应用。衡量MRI造影剂性能的关键指标为弛豫率（r1）。目前商业钆（Gd）基MRI造影剂的弛豫率普遍较低（如普美显®在1.5 T下r1为7.24 mM-1s-1)，故在临床应用中常需使用较大剂量造影剂以获得最佳的成像效果，但会增大患者患肾源系统系纤维化或脑部疾病的风险。因此，设计高弛豫率MRI造影剂不仅关系到MRI成像效果的提升，也有助于大幅减少Gd的临床使用剂量，从而降低造影剂对人体的毒副作用，因而成为MRI领域的研究重点之一。然而，受制于Gd与水的配位能力，钆基MRI造影剂弛豫率数量级的提升（如达到100 mM-1s-1以上）仍存在巨大的困难。
为解决上述问题，中国科学院上海微系统与信息技术研究所信息功能材料国家重点实验室董慧课题组、丁古巧课题组在生物材料领域权威期刊Biomaterials 发表文章，提出借助表面局域超强酸微环境实现钆基造影剂弛豫率突破的全新MRI造影剂结构设计思路。在商用高场磁共振系统（7 T）下该造影剂弛豫率为127.0 mM-1s-1，高于已有报道。值得注意的是，基于超导量子点干涉器件（SQUID）的极低场磁共振（ULF MRI，磁场强度0.0001 T）技术是一种近年来新兴的MRI技术，具有成像对比度高、无磁化率伪影、成本低廉等优势。依托中科院超导电子学卓越创新中心的平台，微系统所董慧研究员课题组自主搭建了我国首套低温超导ULF MRI系统。在该系统中新型造影剂的弛豫率达到210.9 mM-1s-1，比商业造影剂在同场强下测得的弛豫率提高20倍以上。该工作不仅为新型造影剂的设计提供了微环境调制这一重要思路，还为ULF MRI系统的应用拓展打下了坚实基础，对未来新型造影剂的设计及ULF MRI的应用拓展具有重要指导意义。
借助ULF MRI系统，本文作者针对基于石墨烯量子点的钆基造影剂开展了一系列研究工作。为研究石墨烯量子点（GQDs）的表面局域超强酸微环境对造影剂弛豫性能提升的贡献，研究团队通过GQDs表面基团调制实现其表面局域超强酸微环境的酸性调节。结果表明，使用了氧化GQDs的样品能够大幅地缩短弛豫时间（图1a）。D2O-H2O体系下 1H-NMR滴定谱结果（图1b）证明了在GQDs表面局域超强酸微环境中，Gd周围氢离子的快速交换过程是获得高弛豫率的关键。
图1. 石墨烯量子点对造影剂弛豫性能的调制作用
在上述结果的基础上研究团队通过结构优化，获得了ULF MRI系统下弛豫率高达210.9 mM-1s-1的高性能钆基MRI造影剂。低场（B0=0.5 T）、高场（B0=7 T）下测试结果表明，该MRI造影剂均具有可观的弛豫率（图2a）。动物实验表明，该造影剂能显著提高裸鼠的肿瘤组织与正常组织间的对比度（图3b-c）。此外，在进行肿瘤靶向修饰后，该造影剂在保持原有弛豫率的同时对肿瘤细胞靶向率可达98.3%（图3d-e），进而实现了MRI-荧光双模态成像。
图2. 弛豫率对比、动物MRI图像及荧光图像
上述工作于近日发表于生物材料领域权威期刊Biomaterials，第一作者为上海微系统所博士研究生李永强，通讯作者为董慧研究员、杨思维助理研究员和丁古巧研究员。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Enhancing the magnetic relaxivity of MRI contrast agents via the localized superacid microenvironment of graphene quantum dots
Yongqiang Li, Hui Dong, Quan Tao, Caichao Ye, Mengmeng Yu, Jipeng Li, Huifang Zhou, Siwei Yang, Guqiao Ding, Xiaoming Xie
Biomaterials, 2020, 250, 120056, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.120056
研究团队简介
中国科学院上海微系统与信息技术研究所超导电子学卓越创新中心董慧研究员课题组长期致力于基于超导量子干涉器件的极低场磁共振技术研究及应用探索，与美国加州大学伯克利分校、德国于利希研究中心等国际团队保持着密切合作，在Magn. Reson. Med., J. Magn. Reson., Biosens. Bioelectron., Appl. Phys. Lett.等相关领域国际知名杂志上发表近40篇文章。目前课题组正在积极探索与拓展极低场磁共振的应用领域，包括研究新型造影剂及生物分子检测技术。
中国科学院上海微系统与信息技术研究所丁古巧课题组长期致力于石墨烯材料的创新制备和应用基础研究，与莱斯大学、浙江大学、上海交通大学、苏州大学等国内外团队保持着密切合作，在Nat. Commun., Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., Chem. Mater., J. Mater. Chem. A等国际知名杂志上发表研究论文近20篇。
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