清华新闻网4月26日电 4月23日，清华大学生命学院刘万里研究组在《细胞生物学期刊》（Journal of Cell Biology）发表了题为《磷脂酰肌醇4,5-二磷酸决定机械力刺激下B淋巴细胞的激活阈值》（PI(4,5)P2 determines the threshold of mechanical force-induced B cell activation）的研究论文，报道了抗原传递的机械力刺激下，记忆性B淋巴细胞受体具有超低活化阈值的精细分子机制。

基于记忆性B淋巴细胞受体胞内区富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸具有超低机械力活化阈值的机制概念手绘图（原稿：清华大学赵兴旺）

B淋巴细胞作为抗体免疫应答过程中的重要参与者，维系着人类的健康。B淋巴细胞的免疫活化进程在其质膜表面的B细胞受体（BCR）识别外来病原体抗原后启动。该研究组的前期工作揭示，B淋巴细胞利用B细胞受体来精确地识别抗原的理化性状。其中，表达记忆性B淋巴细胞受体（IgM-BCR）的初始型B淋巴细胞的免疫活化对机械力信号敏感，呈现低、中、高的阶梯型多阈值效应，而表达该受体的记忆性B淋巴细胞的免疫活化需要的机械力阈值极低，但具体的机制并不清楚。

该论文结合基于双链DNA的机械力探针系统和基于全内反射、共聚焦及超分辨荧光显微镜等高速高分辨率成像手段，系统地研究了记忆性B淋巴细胞受体免疫活化的机械力超敏感阈值的分子机制。该论文发现，这种超敏感活化阈值依赖于静息态下记忆性B淋巴细胞受体胞内区同细胞膜内叶的贴附状态。进一步研究发现，贴附在细胞膜内叶的记忆性B淋巴细胞受体胞内区所带的正电荷将带有负电的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）高度富集到受体的膜微区域中，从而降低了其机械力刺激下的活化阈值。通过操纵记忆性B淋巴细胞受体膜微区域中磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的含量，可以显著改变受体活化的阈值和敏感性。相比于记忆性B淋巴细胞受体而言，初始型受体缺少富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的能力，故表现为多阈值效应。

记忆性B淋巴细胞受体（IgG-BCR）胞内区富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）具有超低机械力活化阈值的模式图

该研究从新的角度为记忆性B淋巴细胞在识别病原体抗原后展现的快速高效的免疫活化以及后续增强的记忆性抗体应答提供了解释，为研究界进一步理解自身免疫疾病、探索相关疾病的致病机理、以及开发新型药物疫苗提供了理论依据。

清华大学生命科学学院联合培养博士研究生项目博士生万政鹏是本文的第一作者，刘万里研究员为本文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部和青年千人计划提供的经费支持。

刘万里研究组一直致力于使用新型的高速高分辨率的活细胞单分子荧光成像技术，结合传统的分子免疫学、生物化学和生物物理学研究手段，对B淋巴细胞的免疫活化及相关疾病的分子机制进行研究。继2013年在《免疫学期刊》(Journal of Immunology)，2015年在《欧洲免疫学期刊》(European Journal of Immunology)，和2015年、2017年两次在《eLife》（e生命）期刊上发表B淋巴细胞的免疫活化受到机械力调控的相关论文后，这一新成果是课题组对该领域的又一贡献。

论文链接：

http://jcb.rupress.org/content/early/2018/04/20/jcb.201711055

供稿：生命学院 编辑：华山 审核：襄楠