注：文末有本文科研思路分析
光动力治疗（Photodynamic Therapy，PDT）作为有别于诸如手术、放疗、化疗等传统癌症治疗方式的光介导活性氧治疗方法，凭借其优异的物理靶向性、无耐药性、创伤小等优点，已逐渐成为临床肿瘤治疗的替代手段。然而，目前临床光动力治疗药物多基于Type-II光敏化机制，该机制的高氧气依赖特性导致PDT对乏氧实体瘤治疗效果十分有限。因此，如何实现诊疗光敏剂在乏氧实体瘤内部发挥良好治疗效果仍旧是PDT在临床推广应用中面临的主要挑战。
近日，大连理工大学精细化工国家重点实验室主任彭孝军院士（点击查看介绍）团队和韩国高丽大学化学系Jong Seung Kim院士（点击查看介绍）团队合作开发的“Photodynamic O2-Economizer （PDOE）”策略很好的弥补了上述缺憾。彭孝军院士团队在前期开发的超氧阴离子触发器的工作基础上(J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 44, 14851-14859, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6, 2695-2702)，进一步与临床药物雌激素受体抗结剂他莫昔芬共价连接，构建了首例具有双重O2节约性能的小分子光敏剂SORgenTAM，实现了对乏氧实体瘤的高效光动力治疗。该分子不仅可以通过识别癌细胞表面的雌激素受体蛋白特异性进入肿瘤内部，达到靶向治疗的目的；而且进入细胞后，可作用于细胞呼吸电子转移链Complex I 蛋白，阻断线粒体的氧化磷酸化，进而降低癌细胞对内源性氧气的消耗，节约O2；另一方面，光激发后，光敏剂可参与Type I 光敏化反应高效产生O2-•，并在细胞内超氧歧化酶作用下触发氧循环级联反应，进而显著降低传统Type II型光敏剂对氧气的高依赖性。因此，通过上述“光管齐下”的氧气节省方式，乏氧肿瘤的治疗效果得到大大提升。
这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章的第一作者是大连理工大学博士李明乐（现为高丽大学博后）。大连理工大学彭孝军教授和高丽大学Jong Seung Kim教授为共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、NSFC-辽宁联合基金、韩国国家研究基金的大力支持。
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Unimolecular Photodynamic O2-Economizer To Overcome Hypoxia Resistance in Phototherapeutics
Mingle Li, Yujie Shao, Ji Hyeon Kim, Zhongji Pu, Xueze Zhao, Haiqiao Huang, Tao Xiong, Yao Kang, Guangzhe Li, Kun Shao, Jiangli Fan, James W. Foley, Jong Seung Kim*, Xiaojun Peng*
J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 5380-5388, DOI: 10.1021/jacs.0c00734
导师介绍
彭孝军
https://www.x-mol.com/university/faculty/9412
http://peng-group.dlut.edu.cn/
Jong Seung Kim
https://www.x-mol.com/university/faculty/49688
科研思路分析
Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？
A：近年来，我们课题组的一个主要研究方向就是利用化学手段开发高效的方法对癌症等重大疾病进行精确的诊断与治疗。如大家所知，目前癌症的传统临床治疗方式，诸如放疗、化疗等均对病患具有很大的副作用；相比之下，光介导的治疗方式（如光动力治疗，Photodynamic Therapy, PDT）凭借其优异的物理靶向性、无耐药性、创伤小等优点，已逐渐成为临床肿瘤治疗的替代手段。然而，对于目前的PDT发展来说，如何实现诊疗光敏剂在乏氧实体瘤中发挥良好治疗效果仍旧是其面临的主要挑战。课题组研究人员发现，在多种癌细胞中细胞呼吸即线粒体的氧化磷酸化过程是细胞内消耗氧气的主要途径，也是肿瘤细胞低氧微环境的主要原因。因此，设计开发靶向细胞呼吸的光敏剂体系就为克服光动力乏氧抗性提供了一条理想途径。
Q：研究过程中遇到哪些挑战？
A：本项研究中最大的挑战就是寻找有效的细胞呼吸抑制药物以及type-I光敏剂分子，以通过有机合成的方式构建小分子体系实现前述的双重O2节约型光动力治疗。在这个过程中，我们团队在光动力诊疗试剂开发方面的经验积累起到了至关重要的作用。
此外，这项研究属于交叉学科的研究，涉及了有机化学、光物理学、生物化学、生物医学等方面的知识背景，因此对我们团队成员提出了不小的挑战，需要不断了解新的领域、新的知识，同时我们也希望在未来能够和有关领域的研究者一起合作将研究推动到更高的层次。
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