不对称烯丙基烷基化（AAA）反应是构建手性中心的高效途径。单一过渡金属催化剂（如Pd、Ir、Cu、Ni、Rh、Ru等）在该反应中得到了广泛应用，其中钯催化剂是发展最为成熟的催化剂之一。但钯催化的AAA还有为充分解决的问题：1）目前在钯催化的AAA反应中“软亲核试剂”的应用已取得了长足的发展，而“硬亲核试剂”在该反应中的应用仍然存在挑战（图1，右）。2）在传统的钯催化的AAA反应中通常以直链（Linear）区域选择性获得链式的产物。钯催化的支链（Branched）区域选择性地AAA反应有待进一步开发（图1，左）。
图1
近年来，可见光氧化还原催化在有机合成中的蓬勃发展，可见光氧化还原催化与过渡金属协同催化策略的相关报道也不断涌现。该策略利用可见光氧化还原催化在较为温和的条件下与过渡金属催化剂协同作用产生高反应活性的反应中间体，并且可以利用激发态的光催化剂的氧化还原性改变过渡金属催化剂的价态使之具备单一过渡金属或者光氧化还原催化不具备的催化活性。鉴于烯丙基取代反应的重要性，过渡金属与光氧化还原协同催化的烯丙基取代反应逐渐引起化学家的兴趣。该协同催化的策略可以实现单一过渡金属催化难以实现的烯丙基取代反应，反应的区域选择性和立体选择性也体现出不同的特点，有望发展成为单一金属催化的不对称烯丙基取代反应的重要补充。最近，南京大学俞寿云（点击查看介绍）课题组，以三级芳胺作为形式“硬亲核试剂”，通过光氧化还原与钯协同催化实现了烯丙基乙酸酯的不对称烷基化反应，高对映选择性和区域选择性地合成了一系列高烯丙基胺衍生物。该成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是南京大学张洪浩博士。
2018年底，俞寿云课题组利用光氧化还原与钯协同催化，以4-烷基-1,4-二氢吡啶为烷基源，实现了温和条件下自由基型高区域选择性和对映选择性的AAA反应（图2）。但该反应需要预先制备4-烷基-1,4-二氢吡啶，同时会产生大量的副产物四取代吡啶。这使得该反应的原子经济性相对较差（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16914）。
图2
三级芳胺简单易得，其作为α-氨基烷基自由基前体在可见光氧化还原催化中得到了广泛应用。俞寿云等人以三级芳胺作为形式“硬亲核试剂”，通过光氧化还原与钯协同催化实现了烯丙基乙酸酯的不对称烷基化反应（图3）。高对映选择性和支链区域选择性地合成了一系列高烯丙基胺衍生物。同时，乙酸为唯一副产物，可以水相后处理去除，进一步提高了反应效率。
图3
作者以乙酸烯丙基酯1a和N-甲基二苯胺2a为模板底物对不对称烷基化反应进行尝试（表1）。首先以Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6（I，2.0 mol %）为光敏剂，以Pd2(dba)3 (2.5 mol %)为钯催化剂，以(R)-BINAP (L1, 6 mol %)为手性配体，以CH3CN为溶剂（2.0 mL），在室温下使用45W蓝光LED对反应体系照射12小时后，顺利地获得了目标产物3aa，但对映选择性和区域选择性不够理想（44% ee, 66:34 B:L，表1，entry 1）。对配体进行了筛选（entries 1-5），增大配体位阻可以将反应的对映选择性提升至较高水平，MeO-BIPHEP配体L3可以取得更好的结果（92% ee，83:17 B:L）。为了进一步提高反应的产率和选择性，对光敏剂、碱、当量比和溶剂量等反应条件进行筛选（entries 6-10）。以Cs2CO3为碱，增大胺和碱的量，降低反应浓度可以在保持对映选择性的前提下进一步提高反应产率和区域选择性，最终以76%的分离收率92% ee的对映选择性和> 95:5 B:L的区域选择性获得目标产物（entry 10）。控制实验表明光照、光敏剂和钯催化剂均为该反应的必要条件（表1，entry 11-13）。
表1
确定好最优条件后，作者对反应的底物适用性进行考察。首先对单取代乙酸烯丙基酯进行了拓展（图4）。芳环上给电子基取代和吸电子基取代乙酸烯丙基酯均能顺利地进行不对称烷基化，高区域选择性和对映选择性地获得高烯丙基胺衍生物。总体而言，吸电子基取代的乙酸烯丙基酯活性和选择性较给电子基取代的乙酸烯丙基酯要差。该反应也能实现非对称取代的乙酸烯丙基酯的动态动力学转化。
图4
作者随后对三级胺进行了拓展（图5）。芳环上不同位点带有取代基的三级胺均能适用于该反应，以中等至良好的收率、较高的区域选择性和对映选择性获得相应的烷基化产物。作者研究发现，氮原子上的甲基最易发生反应，氮上的其他烷基不干扰反应（3bl, 3bm）。氮原子上的苄基也可以进行的烯丙基化，虽然同样有着高对映选择性，但未观察到非对映选择性。这是该反应的一个缺点，有待进一步解决。
图5
作者也提出了可能的反应机理（图6）。基态的光敏剂吸收可见光跃迁至激发态，进而氧化三级芳胺，使之生成α-氨基烷基自由基5，5被烯丙基钯中间体捕获生成Pd(III)中间体7，7经还原消除得到烷基化产物和Pd(I)中间体8，最后8被低价态光敏剂还原完成光氧化还原催化循环和钯催化循环。
图6
小结
南京大学俞寿云课题组利用可见光氧化还原与钯协同催化，以三级芳胺作为形式“硬亲核试剂”，实现了温和条件下自由基型不对称烯丙基烷基化（AAA）反应。高对映选择性和支链区域选择性地合成了一系列高烯丙基胺衍生物。该反应具有官能团容忍性好、底物普适性广和结果优异等特点。此外还发现该体系中存在异于传统钯催化AAA反应的区域选择性及动态动力学拆分效应。相关成果发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是南京大学张洪浩博士。
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Enantioselective α-Allylation of Anilines Enabled by a Combined Palladium and Photoredox Catalytic System
Hong-Hao Zhang, Jia-Jia Zhao, Shouyun Yu*
ACS Catal., 2020, 10, 4710-4716, DOI: 10.1021/acscatal.0c00871
作者简介
俞寿云，南京大学化学化工学院教授，博士生导师，课题组负责人。2001年毕业于南京大学化学化工学院，获得学士学位。同年进入中科院上海有机化学研究所攻读博士，师从马大为研究员，2006年6月获得博士学位，并留所任助理研究员。2007年10月至2010年4月，在宾夕法尼亚大学Jeffrey Bode教授小组进行博士后研究。2010年9月，被聘为南京大学化学化工学院副教授，建立课题组。2012年增选为博士生导师。2014年入选南京大学登峰人才支持计划（B层次）。2016年晋升为教授。研究兴趣有机光化学、自由基化学和不对称催化等。
张洪浩博士, 2009年和2013年于江苏师范大学先后获得学士和硕士学位, 导师石枫教授。2016年起在南京大学化学化工学院攻读博士学位，导师俞寿云教授。2019年获得博士学位，并留校任副研究员。研究兴趣主要是可见光促进的不对称催化反应等。
俞寿云
https://www.x-mol.com/university/faculty/11583
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