对靶点蛋白进行高通量筛选是药物发现领域中一种重要的手段。在传统的高通量筛选（HTS）中，需要预先合成大规模的化合物分子库，再以靶点蛋白，对各个化合物逐一进行筛选。而动态分子库（dynamic combinatorial libraries, DCLs）则是将化合物的合成和对靶点筛选以 “一锅煮”（one-pot）的方式完成；在动态分子库不需要进行化合物的单独合成，而是使用简单的结构基团（building blocks），在同一体系中，可通过可逆化学反应反应，在靶点蛋白的作用下，化学平衡向着与靶点蛋白有高结合力的化合物的方向移动。然而，目前大多数动态分子库规模较小，化学多样性低，大多仅仅含有几百个化合物，成为当今动态分子库发展和应用的主要障碍。

近年来DNA编码分子库（DNA-encoded chemical library, DEL）逐渐兴起，成为新一代的高通量筛选技术，在新药研发中得到广泛应用。而与DCL不同，DEL分子库规模巨大，可以包含千亿级甚至万亿级的化合物，有着丰富的化学多样性。2015年李笑宇教授课题组首次将DNA编码的概念引入到DCL之中，发展了第一代DNA编码动态分子库 (DNA-encoded dynamic library, DEDL; Chem. Sci., 2015, 6, 7097-7104)，并随后在2018年中发展了第二代的DEDL，实现了以DNA双链分别编码不同的结构单元 (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 46, 15859–15867)。然而，前期发展的这两种方法均限于碎片的筛选，筛选后需要进一步的对碎片进行连接、修饰、优化等较为繁琐的工作。最近，该课题组对DEDL方法进一步改进，解决了这一问题，实现了利用DEDL对靶点直接筛选出配体分子，而彻底避免了碎片的连接步骤。如下图所示，该方法利用了DCL中常见的可逆亚胺生成反应，以已知的与靶点结合的苯甲醛衍生物作为导向化合物（anchor），用DNA编码的结构基团形成动态分子库；并且能够利用一级胺二级胺的化学反应性的差异，将与靶点结合的配体分子富集出来，完成分子库的筛选。他们运用该方法对五种类型的蛋白进行筛选，均发现了靶点选择性的新型抑制剂，验证了本方法在配体发现和药物研发中的前景。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是香港大学博士研究生邓雨晴和彭建钊。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Selection of DNA‐encoded Dynamic Chemical Libraries for Direct Inhibitor Discovery

Yuqing Deng, Jianzhao Peng, Feng Xiong, Yinan Song, Yu Zhou, Jianfu Zhang, Fong Sang Lam, Chao Xie, Wenyin Shen, Yiran Huang, Ling Meng, Xiaoyu Li

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202005070