作为严重威胁人类生命安全的重大疾病，仅中国每年死于各种癌症的病例就多达200万。因此，肿瘤的治疗已成为医学、化学、材料学研究者长期攻关的重大课题之一。在肿瘤治疗技术发展的过程中，手术、放化疗等一系列治疗手段逐渐应用于临床治疗。随着纳米医学的发展，“纳米武器”在肿瘤治疗战场大放异彩。纳米材料在光动力治疗、光热治疗、放疗增敏和免疫增敏等方面都开辟了新的道路。现有的研究结果指出，纳米材料通过生物标记让肿瘤无处遁形，再配合传统化疗药物、射线、光热和免疫因子等，有效歼灭了肿瘤的主力军，并控制了肿瘤的活动范围。
图1. 免疫治疗增敏示意图。肿瘤放射治疗后，纳米颗粒结合在肿瘤抗原簇上，提高了免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力（Nat. Nanotechnol., 2017, 12, 877）
然而，无论是传统手术、放化疗技术，还是近年来问世的纳米药物技术，这些方案在应用过程中表现的肿瘤靶向性和特异性尚无法满足临床需求。低靶向能力药物在杀灭肿瘤细胞的同时也杀伤了大量无辜的正常细胞，使肿瘤治疗效率下降，同时带来脱发、免疫抑制、呕吐等一系列副作用。第二，现有的肿瘤治疗技术无法实现治疗过程中肿瘤的实时监控。实现肿瘤病灶的实时监控是提高肿瘤治疗效率、实现智能治疗的重要手段。第三，与传统抗肿瘤药物在应用过程中面临的问题相同，纳米药物在长期应用后，肿瘤细胞会呈现相应的耐药性，抵御纳米武器的进攻，其治疗效率也随之下降。从肿瘤细胞的自我保护过程入手，实现其高效杀灭是提升肿瘤治疗效率的有效手段。因此，如何精准定位并杀灭肿瘤细胞，同时实现治疗过程中肿瘤病灶的实时监控是当今医学领域的一大重要课题。
鉴于上述问题，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科重点实验室的范先群、周慧芳课题组与中科院上海微系统与信息技术研究所的丁古巧课题组合作，设计制备了表面修饰的C3N量子点（FN-CDs）。该工作通过FN-CDs与临床常用的抗疟剂用药氯喹（CQ）联用，切断肿瘤细胞的自我保护途径，实现了肿瘤的可视化高效智能治疗（图2）。相关研究论文于Advanced Functional Materials 在线发表。
图2. 肿瘤治疗过程的示意图
在该工作中，作者利用具有高量子产率的C3N量子点（量子产率0.95）实现了细胞的荧光成像，同时借助表面修饰，使FN-CDs在肿瘤细胞中选择性富集（图3），FN-CDs的肿瘤识别率达到95%以上。此外，FN-CDs具有高稳定性，可实现体内肿瘤细胞的长效监控。结果表明，FN-CDs可实现肿瘤细胞7至14天的实时荧光监控。
图3. 量子点对肿瘤细胞的选择性识别（肿瘤细胞特异性荧光标记，蓝色圆圈标记为正常细胞，红色圆圈标记为肿瘤细胞，其中肿瘤细胞在RFP通道激发红色荧光，在GFP通道激发绿色荧光）
随后，他们在对FN-CDs标记后的肿瘤分析中发现，FN-CDs有效地启动了肿瘤细胞的自噬保护机制。基于此，他们通过自噬抑制药物（CQ）的联用，实现了肿瘤细胞的靶向高效杀灭。FN-CDs联合CQ处理组在细胞水平明显抑制了肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，并具有明显的杀伤作用。在裸鼠皮下肿瘤模型中，FN-CDs联合CQ实验组瘤体体积缩小75%，相比传统的药物化疗组（长春新碱组30%、顺铂组27%、紫杉醇组23%）效果明显提升。同时，裸鼠生存率提升约28%。与此同时，由于高效的靶向能力，治疗过程的毒副作用显著下降。在动物治疗过程中，他们未发现明显的全身毒性和器官损伤。
在进一步对治疗机制的探索中，该课题组发现相比于传统石墨烯类量子点，FN-CDs中存在特异的吩嗪结构官能团是启动肿瘤细胞凋亡的关键、杀灭肿瘤细胞的“子弹”。
图4. 治疗过程中细胞凋亡分子机制的示意图
该研究为奋战在肿瘤战场的一线“战士”提供了新型的有力武器，为肿瘤的成像与高效治疗奠定了理论基础。
该论文作者为：Jipeng Li, Siwei Yang, Yuan Deng, Peiwei Chai, Yucheng Yang, Xiaoyu He, Xiaoming Xie, Zhenhui Kang, Guqiao Ding, Huifang Zhou, Xianqun Fan
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Emancipating Target‐Functionalized Carbon Dots from Autophagy Vesicles for a Novel Visualized Tumor Therapy
Adv. Funct. Mater., 2018, DOI: 10.1002/adfm.201800881
课题组简介
上海交通大学附属第九人民医院眼科范先群、周慧芳科研团队致力于开展眼眶疾病临床诊疗与发病机制的基础研究，该课题组在眼眶骨缺损修复、甲状腺相关性眼病（TAO）和眼肿瘤的纳米治疗等领域均开展了深入研究，相关成果发表在Adv. Funct. Mater.、Biomaterials、J. Clin. Endocrinol. Metab.等权威学术期刊上。同时，课题组受863计划、国家自然科学基金重大合作项目、国家自然基金项目及多项省部级项目的资助，并荣获2015年度国家科技进步二等奖。
中科院上海微系统研究所的丁古巧课题组致力于石墨烯材料的研究，包括新型碳基二维材料（C3N）、石墨烯量子点的可控制备、高质量水溶性石墨烯、机械剥离制备高质量石墨烯、电化学法批量化制备石墨烯、石墨烯创新制备、石墨烯掺杂和改性、石墨烯分散和复合技术等。该课题组已经发表了石墨烯相关的论文100多篇，包括Adv. Mater.、Nat. Commun.、Chem. Mater.、Green Chem.等；申请石墨烯相关专利60多项，授权专利40多项，PCT专利4项，授权美国专利2项，转让许可专利2项。
范先群
http://www.x-mol.com/university/faculty/49664
周慧芳
http://www.x-mol.com/university/faculty/49665
丁古巧
http://www.x-mol.com/university/faculty/38295
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