疾病诊断尤其是早期诊断在医疗领域有至关重要的作用。比如许多癌症的早期诊断是提供治愈可能性的关键。但是绝大部分用于检测的疾病标志物（比如疾病相关的蛋白、核酸等相关分子）在疾病的早期阶段的样本（比如血液、尿液等）中含量都比较低。这就对疾病标志物的检测技术的检测灵敏度产生了极大的挑战。

近年来，一种新型的检测模式在疾病检测领域产生了战略性的影响。这种新型检测模式被称为“数字化（digital）”检测。所谓的数字化检测方法是相对于传统的检测方法来说的。传统检测方法中首先目标分子们集体产生的所有信号被传感器整体收集，产生一个总的信号强度。然后再根据每个目标分子的平均信号强度计算得出所要检测的目标分子的数量。类似于早期的模拟信号电路，这种分子检测方法又被称为“模拟化（analog）”检测方法。这种检测模式先天有两种主要缺陷：1）需要标注曲线来甲酸得到每个分子的平局信号强度；2）由于每个分子产生的信号以及每个信号被整体收集过程难免会产生差异，所以计算得到的分子数量理论上只能无限逼近而不能100%反映真实的目标分子的数量。数字化检测方法采取的则是另外一种策略。在数字化检测法中，样本首先被平均分成很多小份，目标分子随机分布在各个小份中。当目标分子的数量和小份的数量达到一定比例时，单个小份大概率只存在两种状态：含有/不含有(1/0)目标分子。而在一个小份中同时存在超过两个目标分子的状态概率上接近于零。利用这种策略结合检测单个分子的检测技术, 数字化检测法通过分析存在单个分子的小份的百分比推算样本中目标分子的浓度。相对于传统的模拟化检测法，数字化检测法不需要准确读出信号的强度，只需要判断某一信号的“0/1”状态。另外数字化检测理论上是可以做到绝对定量，从而摆脱标准工作曲线的需求。由于数字化检测的基础是单分子信号检测技术，他们的检测灵敏度都非常高。数字化检测方法的商品化也取得了迅速的发展。比如BioRAD公司的digital PCR用于核酸检测，和Quanterix公司的Simoa用于蛋白检测。但是目前已报导的数字化检测技术多是基于荧光信号，因此需要高分辨率的荧光系统。

宾夕法尼亚大学团队开发的微气泡数字化检测技术很好的弥补了上述缺憾。根据项目开发者陈晖博士所说：“泡沫在经济学中可能是一个令很多人讨厌的名词。可是如果运用在信号传导方面，它将成为一个理想的工具。气泡在生活中和常见，如果仔细观察会发现气泡的体积相对它的质量很大，或者说它们只需要消耗很少的质量就可以获得显著的体积增加；另外它们具有非常显著的折射与反射光学特性，因此很容易被肉眼识别。”利用这些特点该团队运用微米级气泡来标记单个蛋白分子，并将它运用在数字化蛋白检测方法中。为了实现这一目标，蛋白分子首先被标记上铂纳米颗粒，然后利用微米级微孔和铂纳米颗粒强催化能力催化双氧水裂解产生氧气微米气泡。这些微米级气泡的清晰照片可以很容易利用智能手机的摄像头和放大镜手机附件获得。因此这一技术非常适用于日常病床边临床检测，不需要复杂的仪器来读出信号。另外最新的机器学习技术也被整合在这种检测方法中用于方便准确的读出分析检测结果。利用这一技术该团队成功的检测到了2 fM的前列腺特殊抗原（PSA，作为模式蛋白目标分子）。

这一最新研究进展发表在近期的Angewandte Chemie International Edition 上，并得到了审稿人和编辑的高度评价，被标记为热门文章。文章第一作者陈晖博士，文章通讯作者王萍教授。

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Quantitation of Femtomolar‐Level Protein Biomarkers Using a Simple Microbubbling Digital Assay and Bright‐Field Smartphone Imaging

Hui Chen, Zhao Li, Lingzhi Zhang, Philippe Sawaya, Jianbo Shi, Ping Wang

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201906856

王萍教授简介

宾西法尼亚大学医学院病理检验系临床化学及中心实验室主任，负责领导中心实验室每年1千万检验项目及即时检测实验室每年1百万检验项目的报告，同时担任美国临床化学委员会前主席，及宾夕法尼亚大学临床化学博士后培训计划主任。清华大学生物科学与技术系学士，威斯康辛大学获得分子和细胞药理学博士, 加州大学旧金山分校临床化学博士后， 美国临床化学委员会临床化学、毒物学化学和分子诊断认证。致力于发展精准医疗诊断和预后的方法，开发新型检测方法和新型即时检测传感器、可穿戴技术、材料和微流控芯片, 以及研究技术的临床验证和转化。研究项目长期以来受到美国国家卫生研究院及诊断工业界的广泛资助。

https://www.x-mol.com/university/faculty/75520

陈晖博士简介

陈晖，宾夕法尼亚大学博士后研究员。2017年于休斯顿大学取得博士学位，2017年8月起就职于宾夕法尼亚大学。

https://www.linkedin.com/in/hui-chen-phd-28b96824