近年来，不对称膦催化已成为构建C-C键和C-X键的强有力工具，其中化学家们开发的多种新型手性膦催化剂功不可没。就目前来看，手性膦催化剂主要有两种：（1）高亲核性的单功能膦催化剂，如环膦P1-P5（图1，type 1）；（2）含氢供体的二苯基膦类双功能催化剂，如P6-P9（图1，type 2）。这两种催化剂各有优势，在不对称膦催化中表现出良好的催化活性和对映选择性控制效果。那么，是否可以将两种手性膦催化剂的优点结合起来？

华东师范大学、复旦大学的张俊良教授（点击查看介绍）课题组近来基于市售可得的手性亚磺酰胺，开发了数种新型二苯基膦类双功能膦催化剂（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 6874.; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14853.; Chem. Commun., 2016, 52, 7612.）。为了进一步推进新型催化剂的设计，他们结合上述两种膦催化剂的优点，设计合成了一种新型双功能环膦催化剂Le-Phos。Le-Phos可由廉价的市售原料容易地制备，并且在催化N-中心亲核试剂和联烯酸酯的对映选择性γ-加成反应中表现优秀，反应条件温和，产率高，对映选择性良好，底物范围广，还可进行克级的规模化合成。相关论文发表于Chemical Science，并入选“HOT Article Collection”。

图1. 不同类型的膦催化剂。图片来源：Chem. Sci.

作者从廉价易得的叔丁基亚磺酰胺、醛和1-苯基膦硼烷配合物可以很容易地制备Le-Phos。在TMEDA存在下，1-苯基膦硼烷配合物与^tBuLi在-50 ℃反应4 h，得到锂中间体，再加入到手性(R_S)-亚磺酰亚胺中，脱除硼烷后，以33%-65%的总产率得到Le-Phos L1-L5。这些产物均以一对非对映异构体的形式存在，而且可以通过硅胶柱进行分离。他们通过单晶X-射线衍射分析，确定了(R_P, S, S, R_S)-L2和(S_P, R, S, R_S)-L2的绝对构型（图1，Type 3）。

近年来，不对称膦催化的各种亲核试剂对联烯酸酯的γ-加成反应引起了人们的广泛关注。然而，对于各种N-中心亲核试剂与联烯酸酯的不对称γ-加成反应而言，仍然缺乏一个强有力的催化剂体系。如(S)-SITCP、P8和作者课题组之前开发的Xiao-Phos P9，在2-噁唑啉酮1a对联烯酸酯2a的不对称γ-加成反应中都不能得到令人满意的结果（图2）。相比之下，使用新开发的Le-Phos (S_P, R, S, R_S)-L4，作者能以54%的产率和97%的ee值得到目标产物3aa（E/Z>20:1）。由于竞争性异构化反应和部分动力学拆分，增加联烯酸酯2a到两个当量可使产率提高至68%。将溶剂从甲苯变为PhCF₃、DCM和DCE，产率进一步提升至90%，并具有96-97%的ee值。

图2. 反应条件筛选。图片来源：Chem. Sci.

确定了最佳反应条件，作者继续考察底物范围。结果表明Le-Phos具有良好的普适性。对于联烯酸酯（图3），直链烷基（3ab-3ad）和支链烷基（3ae），带有各种官能团的烷基如苯基（3af）、酯（3ag、3ak）、端烯和炔基（3ah-3ai）、卤素（3aj），均具有良好的耐受性，并且具有优秀的产率和对映选择性（94-98％ ee）；环烷基包括环戊基（3al）、环己基（3am）和NPhth基（3an）也可以很好地兼容；酯基对反应也没有明显影响，甲酯、叔丁酯和苄酯都能以优异的产率得到3ao-3aq，ee值93-97％，E/Z＞20:1。

图3. 联烯酸酯底物扩展。图片来源：Chem. Sci.

手性2-噁唑啉酮的反应也能顺利进行，3ca-3ea的产率良好，E/Z>20:1。外消旋2-噁唑啉酮1f非对映选择性不佳，但仍具有优良的对映选择性。噻唑啉-2-酮（pK_a~12.8）与不同联烯酸酯的反应也很顺利，产物3ga和3gc-3gg的产率为85-99%，ee值为95-96%，这些产物与11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂具有相同的骨架（图4）。

图4. 2-噁唑啉酮底物扩展。图片来源：Chem. Sci.

然后，作者将N-中心亲核试剂的范围扩大到亲核性更弱的吡咯烷-2,5-二酮（图5）。在这种情况下，(S_P, R, S, R_S)-L2是最有效的催化剂。不同取代的吡咯烷-2,5-二酮与5a的反应，以68-91%的产率、87-94%的ee值，得到了所需的γ-加成产物。作者还通过单晶X-射线衍射分析确定了6ba的绝对构型。

图5. 吡咯烷-2,5-二酮底物扩展。图片来源：Chem. Sci.

接下来，作者考察了吡咯烷-2,5-二酮（4a）与联烯酸酯反应时后者的范围（图6）。各种γ-取代的联烯酸酯（R¹）均能良好兼容。一般情况下，在γ-位的线性、支链和环烷基（5b-5g）都具有良好的耐受，得到的加成产物产率优良，ee值可达93%。卤素（5h、5i）、酯（5j）、苯基（5k）、端烯和内烯（5l-5n）等官能团均能很好地兼容，产率中等至良好，ee值可达92%，并可具有>20:1的E/Z选择性。

图6. 联烯酸酯底物扩展。图片来源：Chem. Sci.

另外，在具有不同R基的Le-Phos催化条件下，TSNH₂（pK_a~10.2）、PhSO₂NH₂（pK_a~10.1）、(BOCNH)₂（pK_a~8.7）和吡唑（pK_a~2.5）的加成反应也都能顺利进行（图7）。

图7. 其他N-亲核试剂的反应。图片来源：Chem. Sci.

作者发现，在10 mmol规模，催化剂用量为2.5 mol%时，3ga的产率为96%，ee为94%，E/Z>20:1（图8）。该反应产物还可以用于进一步的衍生化，如3ga在NaOH/H₂O₂条件下，能以73%的产率得到酸12，对映选择性没有损失。相应的酰胺13，也能以94%的产率和95% ee值得到。室温下，3ga的铜催化共轭硼化反应平稳，产率为94%，ee值为98%，d.r.为5:1。氢化还原双键能以98%的产率和95%的ee值得到产物15。此外，15的还原开环可得到氨基醇衍生物16，进一步酯化后可得到双酯17。使用m-CPBA时，6aa的C-C双键选择性发生环氧化反应，得到相应的产物18，ee值没有损失。室温下，6aa与BnNH₂/AcOH的酰胺化反应顺利进行，得到了相应的酰胺19。通过Pd/C氢化还原6lo的双键，产物20的产率达到96%，而ee值不受损失。酸性条件脱保护得到了相应的γ-氨基酸21，产率为78%，然后，21与酰氯反应生成氨基酸衍生物22，产率为63%，ee值87%。

图8. γ-加成反应产物的进一步衍生化。图片来源：Chem. Sci.

在以上实验结果和相关研究的基础上，作者提出了(S_P, R, S, R_S)-L4的可能过渡态（TS-1）和(R_P, S, S, R_S)-L4的可能过渡态（TS-1'）（图9）。对于以(S_P, R, S, R_S)-L4为催化剂的反应，亲核试剂和双键由于氢键作用位于同侧（TS-1），这有利于3的R-对映体的形成。以(R_P, S, S, R_S)-L4为催化剂，作者提出了另一种过渡态TS-1'，其中苯基与亲核试剂之间可能存在空间排斥作用。此外，亲核试剂位于双键的异侧，阻碍了加成反应，使产物的产率和ee值都很低。

图9. 可能的过渡态比较。图片来源：Chem. Sci.

总结

张俊良教授课题组开发了一种可从廉价市售原料简单大规模合成的新型双功能手性亚磺酰胺环膦催化剂Le-Phos，在各种N-中心亲核试剂对γ-取代的联烯酸酯的对映选择性γ-加成反应中表现出了优异的催化性能。反应在温和的条件下可获得优良的产率和高达98％的ee值，底物范围广泛，还易于放大到克级规模以及进一步的衍生化。这一新型手性膦催化剂对于有机膦催化剂和手性配体的开发都具有重要意义。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Design, Synthesis and Application of a New Type of Bifunctional Le-Phos in Highly Enantioselective γ-Addition Reactions of N-centered Nucleophiles to Allenoates

Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/C9SC04073K

导师介绍

张俊良

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