烯酰胺因其独特的稳定性和亲核性，被广泛应用于多官能团化含氮化合物的合成。而对烯酰胺进一步的结构修饰，可以有效地合成一系列结构复杂的烯类和胺类化合物。近年来，随着过渡金属催化反应的发展，利用各种活化的偶联试剂（包括卤代物、有机金属试剂、丙烯酸酯等），通过碳氢键活化的策略，可以在烯酰胺骨架上引入不同的结构单元，例如芳基、烯基、炔基、烷基、酰基等。虽然烯酰胺的碳氢键活化反应被广泛研究，利用氧化交叉偶联的策略与非活化偶联配对物来构建新的碳碳键却鲜有报道。另一方面，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）及其变体作为理想的氨甲酰基源，在Heck型氨甲酰化反应中被广泛关注。但这类试剂与不饱和烃发生偶联反应时，往往会得到加氢氨甲酰化产物。

近日，南京工业大学先进化学制造研究院的胡绪红教授和罗德平教授课题组报道了铁催化的烯酰胺与甲酰胺的氧化交叉偶联反应。研究人员从廉价易得的原料开始，使用铁催化剂，无需配体，在较为温和的反应条件下，通过烯酰胺与甲酰胺的直接偶联反应得到了N-酰基烯胺酰胺。值得一提的是，该类化合物为药物合成中重要的中间体，之前关于它的合成方法都是通过碳氢键活化的方法来实现的。

通过条件的筛选，作者以芳基烯酰胺为底物，使用FeCl₂为催化剂，二叔丁基过氧化物为氧化剂，DMF为氨甲酰基源和溶剂，合成了一系列Z型的N-酰基烯胺酰胺产物。对底物适应性的研究表明烯酰胺底物中苯基取代基的电子和位阻效应对于反应没有明显的影响。

在考察甲酰胺底物适用性之前，作者为了避免使用该试剂作为溶剂，添加了12当量的甲酰胺作为原料，以氯苯为溶剂，发现在类似的反应条件下也能得到较好收率的产物。

在研究了烯酰胺和甲酰胺的底物范围之后，作者进一步对产物N-酰基烯胺酰胺的应用进行了研究。在KHMDS碱的条件下，产物可以关环脱水得到4-嘧啶酮，这是许多具有生物活性的药物分子中的重要骨架。此外，利用苄溴对产物保护后，然后加入KHMDS可以得到环化脱氨产物4-羟基-2-吡啶酮，这也是很多含药物价值化合物中的常见结构。

最后作者对该反应的机理进行了探索，利用自由基捕捉实验提出了反应中涉及氨甲酰基自由基。竞争实验和平行试验较大的KIE值表明，甲酰胺中碳氢键断裂可能是决速步骤。

这一成果近期发表在相关成果发表于ACS Catalysis 上，文章的共同第一作者是南京工业大学的硕士研究生沈振尧和新加坡南洋理工大学的Cheng Jun-Kee博士。

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Iron-Catalyzed Carbamoylation of Enamides with Formamides as a Direct Approach to N-Acyl Enamine Amides

Zhen-Yao Shen, Jun-Kee Cheng, Cong Wang, Chao Yuan, Teck-Peng Loh*, Xu-Hong Hu*

ACS Catal., 2019, 9, 8128-8135, DOI: 10.1021/acscatal.9b02635

胡绪红博士简介

胡绪红，南京工业大学先进化学制造研究院教授。2004年本科毕业于中国农业大学，2007年保送至南开大学元素有机化学研究所，师从杨华铮教授，获硕士学位。2012年2月在罗德平教授指导下，于新加坡南洋理工大学获博士学位，随后在同一课题组进行博士后研究。2016年12月起就职于南京工业大学。目前胡绪红教授课题组的研究领域是通过惰性碳氢键活化和自由基化学策略，发展廉价过渡金属催化的新型原子经济性的有机化学反应，研究成果曾被JACS作为封面文章报导，并曾获南京市第十二届自然科学优秀学术论文奖。目前以第一和通讯作者发表SCI论文十余篇，包括J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Catal.，Org. Lett.，Chem. Commun.等，影响因子全部大于6。获中国发明专利5项（授权2项）。