酰胺广泛存在于药物分子中,其中不少都是很受市场欢迎的畅销药,比如辉瑞当年创造的“药王”——降脂药阿托伐他汀(Lipitor)和吉利德大名鼎鼎的抗丙肝药雷迪帕韦(Harvoni)。氨基甲酸酯类和脲类等酰胺的“近亲”也是重要的化合物种类,也在农药(如杀虫剂)、聚合物(如聚氨酯)、化妆品(作为防腐剂)以及医药(如化疗药物和抗HIV药物)中占有一席之地。
含有酰胺、氨基甲酸酯的药物和材料。图片来源:Nature
在药物研发中,化学家为了提高有机物的理化性质(如溶解度、亲脂性、构象、pKa、透膜性等)和代谢稳定性,常用的手段是利用生物电子等排体(如F取代氢)或专一位点的修饰(如肽键上N-甲基化)来实现。相比之下,N-三氟甲基化的酰胺结构却鲜有研究。将一级胺或二级胺与合适的羰基亲电子试剂反应是生成酰胺键的最常见策略,但却很难用作合成N-三氟甲基化酰胺的通用策略。一来是因为N-三氟甲基化的二级胺很难合成,二来是因为非芳香产物的稳定性较差,由于N孤对电子的辅助很容易发生氟消除。事实上,酰胺上直接N-三氟甲基化也很有挑战,比如含有手性中心的酰胺在反应过程中容易发生消旋化。所以,到目前为止也只有少数课题组实现了少官能团化的酰胺N-三氟甲基化衍生物的制备,但需要剧毒试剂或高亲核性试剂,同时存在底物制备困难、普适性差、手性中心和官能团不耐受等短板。
近日,德国亚琛工业大学Franziska Schoenebeck教授(点击查看介绍)课题组在这个领域取得了重大突破,他们创造性地开发了一种新方法,可简便制备在常规条件下稳定的N-三氟甲基化氨基甲酰氟衍生物,这些化合物可以进一步转化为相应的N-三氟甲基化酰胺、氨基甲酸酯、脲和硫代氨基甲酸酯,反应简单方便、收率高、官能团及立体化学耐受性好。相关结果发表在Nature上。
Franziska Schoenebeck教授及本研究。图片来源:亚琛工业大学 / Nature
研究人员的想法来源于异硫氰酸酯在氟化银作用下可以发生形式上的脱硫,生成二氟甲基亚胺中间体,后者继续与氟化银反应生成N-三氟甲基化的亲核物种后被羰基亲核试剂捕获得到相应的N-三氟甲基化酰基化合物。在本研究中,他们用三光气(BTC)作为羰基源在室温下便可将异硫氰酸酯转化为N-三氟甲基氨基甲酰氟,反应后只需用乙醚沉淀副产物后在硅藻土上进行过滤就能得到,而以前要制备这类化合物通常需要有毒的汞盐和氟光气。值得一提的是,该甲酰氟化合物对湿度和氧气比较稳定,为后面的进一步转化奠定基础。受此方法的激励,研究人员进一步地在更多复杂性高、官能团程度高的异硫氰酸酯底物上进行了试验,发现该方法具有很高的官能团兼容性,例如氰基、酯基、醚键、偶氮、砜、酰胺和卤素都能耐受,光学纯的底物在反应中手性得到保持。
合成N-三氟甲基化氨基甲酰氟砌块。图片来源:Nature
得到上述N-三氟甲基化甲酰氟砌块后,研究人员尝试用格氏试剂将其转化为酰胺,他们发现这些甲酰氟活性较高,足以克服卤代物和位阻的影响,在室温下甲苯溶液中与格氏试剂反应10 min就能完全转化,底物的手性也得以保存(50-59及62)。该方法更广泛的应用可能还来源于N-三氟甲基化后对酰胺稳定性的提升,在整个实验中并未发现甲酰氟或酰胺的分解,同时研究人员经过测试发现室温下这些N-CF3酰胺(以35为例)在HCl (pH 1)中不分解,在NaOH (pH 14)只有很少量分解,而相应的N-Me酰胺和N-H酰胺则分解更多。这表明N-CF3酰胺具有更好的稳定性。进一步地,这些产物还能用于目前尚未实现的特定酰胺键N-三氟甲基化的非天然多肽的合成,比如59可以通过钯催化的偶联反应制备三肽60和61;62在三氟乙酸作用下水解叔丁酯后与另一分子氨基酸是缩合得到三肽63和64。
N-三氟甲基化酰胺的制备。图片来源:Nature
研究人员利用核磁共振研究35与其相应的N-Me类似物的构象时发现,N-Me类似物在5 ℃以下才能观察到旋转异构体,而35则在−45 °C下就能观察到,表明在N-CF3酰胺中酰胺键的旋转限制更小。这也与其红外光谱中羰基伸缩振动频率和计算的键长数据一致,因为在这些N-CF3酰胺中C-N键更长。对青霉素G的N-H、N-Me和N-CF3三个类似物的计算研究还表明,这三个化合物构象基本一致,但N-CF3类似物拥有更高的脂/水分配系数和pKa。
上述甲酰氟化合物还能被转化为相应的脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯及硒代氨基甲酸酯等酰胺类似物(65-95),只不过在与胺这类弱亲核试剂反应时必须加DMAP进行催化,否则不反应。同样,此类转化对官能团耐受性也较好,比如麻醉药oxybuprocaine、代糖aspartame、抗生素penicillin、抗心律失常药mexiletine、激素oestrone、非线性光学材料Disperse Orange 3都能很好的反应,手性中心也并未发现明显的消旋化或差向异构化。
脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯及硒代氨基甲酸酯的制备。图片来源:Nature
小结
这篇文章无疑给研究人员呈现了一个简单实用、安全高效而通用的制备N-三氟甲基化酰胺及其类似物的方法。对药物的发现或解决现有药物代谢不稳定性或耐药性也许开辟了一条新路,毕竟酰胺键存在于众多药物分子中,以至于英国布里斯托大学的有机化学家Jonathan Clayden赞叹道“这种巧妙的试剂和多样性产物的组合实在太吸引人了!”不过他也强调,如果想以这种方法把候选化合物推向临床的话,就需要高效地回收银盐。而Schoenebeck教授则指出,银盐有很高的回收率。[1]
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Straightforward access to N-trifluoromethyl amides, carbamates, thiocarbamates and ureas
Thomas Scattolin, Samir Bouayad-Gervais, Franziska Schoenebeck
Nature, 2019, 573, 102–107, DOI: 10.1038/s41586-019-1518-3
导师介绍
Franziska Schoenebeck
https://www.x-mol.com/university/faculty/3689
参考文献:
1. New reaction creates elusive N-trifluoromethyl carbonyl compounds. C&EN (2019)
撰稿:峰千朵
审校:龙须友