对于有机合成而言，开发储量丰富且廉价的非贵金属催化剂，是实现精细化学品、药物和农用化学品“绿色可持续”生产的关键。在过去几十年里，科学家们一直致力于开发具有独特结构或组成的纳米结构廉价金属催化剂，如Fe、Co、Ni及Mn等。此类催化剂能够有效催化一系列有机反应，例如还原胺化反应、硝基芳烃的氢化反应、腈的合成以及醇和N-杂环的氧化反应。其中，纳米结构铁催化剂由于储量丰富、无毒、生物相容性好、环境友好等特点而更具吸引力，特别是近年来开发的Fe-N-C催化剂，在电催化方面显示出较好的性能。然而，在有机合成中有关Fe-N-C的研究和应用却并不多见。Fe-N-C催化剂中，Fe-Nx被视为催化活性位点，最近的研究表明Fe-Nx存在于纳米杂化结构Fe催化剂中，并且可能是其高催化活性的关键（Science, 2013, 342, 1073），但是目前并没有明确且可靠的证据来支持这一假设。因此，阐明Fe-Nx位点在催化过程中的作用也很有意义。
N-杂环广泛存在于自然界中，是许多天然产物、药物分子以及有机功能材料的骨架结构。其中，喹唑啉和喹唑啉酮这两类N-杂环结构单元往往与良好的药理性质和生物活性相关，例如抗菌、抗炎、抗惊厥、抗疟疾、抗哮喘、抗阿尔茨海默氏病和抗癌等，在已上市的药物中也很常见（图1）。过去的几十年中，化学家们已经开发出了许多方法来合成喹唑啉和喹唑啉酮，学术界和工业界所用最常用的经典方法仍然是：邻氨基苄胺和醛缩合得到氨基中间体，随后使用氧化剂将其氧化得到产物。不过，该方法往往需要使用过量的有毒氧化剂。因此，开发高效、稳定并且廉价的非均相金属催化剂来合成喹唑啉和喹唑啉酮，仍然是一大挑战。
图1. 含有喹唑啉和喹唑啉酮骨架的药物分子。图片来源：Chem. Sci.
近日，中国科学院青岛生物能源与过程研究所的杨勇研究员（点击查看介绍）团队报道了一种新型的铁基纳米杂化结构催化剂。该催化剂由铁盐（Fe(NO3)3）与易于获得的可再生生物质——竹笋——为氮源和碳源制得，制备方法简单环保、廉价且可放大。生成的纳米杂化结构催化剂包含金属Fe、Fe3C纳米粒子（NPs）和Fe-Nx 位点，以H2O2为绿色氧化剂，在温和条件下可高效催化胺和醛的氧化偶联反应，能够以较好的收率合成喹唑啉和喹唑啉酮。相关成果发表在Chemical Science 上，并入选“HOT Article Collection”，第一作者为博士生马智明。
这种铁基纳米杂化结构催化剂的制备很方便，通过连续的水热反应和热解即可制得，所得催化剂记为Fe-Fe3C@NC-T（T代表热解温度）。起初研究人员使用催化剂Fe-Fe3C@NC-800，以1.0当量2-氨基苄胺（1a）、1.2当量苯甲醛（2a）和水在100 ℃下反应，观察到95%的1a发生了转化，其主要产物为中间体2-苯基四氢喹唑啉（I），同时观察到GC收率仅为7％的目标产物2-苯基喹唑啉（3a）。随后作者对反应条件进行优化（图2），通过调整氧化剂、溶剂、反应温度等来找到最佳反应条件（entry 5）。对比实验结果表明，催化剂Fe-Fe3C@NC-800和氧化剂H2O2对于以高收率合成目标产物来说都是至关重要的。
图2. 反应条件的优化。图片来源：Chem. Sci.
接着，研究人员对催化剂Fe-Fe3C@NC-800进行了结构表征。透射电镜（TEM）图像显示平均尺寸为14 nm的铁纳米粒子均匀分散在碳上（图3A）。高分辨率TEM图像（图3B和3C）进一步揭示，金属Fe和Fe3C混合纳米粒子之上覆盖了几层石墨碳，形成了核壳结构（图3E）。高角度环形暗场扫描透射电镜（HAADF-STEM）图像表明了Fe、N、O以及C原子均匀分布在整个样品中（图3D）。X射线衍射（XRD）揭示了金属Fe和Fe3C晶相的形成（图3F）。
图3. Fe-Fe3C@NC-800结构表征。图片来源：Chem. Sci.
N 1s XPS光谱表征显示4个峰398.2、399.6、400.4和401.3 eV，分别代表了吡啶氮、Fe-Nx、吡咯氮和季氮（图4A）。Fe 2p XPS光谱表征显示3个峰（图4B），在Fe 2p3/2谱中706.8 eV的峰代表零价Fe（金属铁或碳化物），而710.4 eV的峰代表Fe(II)-Nx中的Fe。与作为对照的铁酞菁（Fe(II)Pc）相比，可以看到0.9 eV的位移，这说明可能存在Fe-Nx和金属Fe纳米粒子的相互作用。Fe K-边X射线吸收近边结构（XANES）表明催化剂Fe-Fe3C@NC-800与Fe(II)Pc几乎重叠，表明可能存在Fe-N4结构（图4C），Fe K-边扩展X射线吸收精细结构（EXAFS）进一步证实了这一结构（图4D）。
图4. Fe-Fe3C@NC-800光谱表征。图片来源：Chem. Sci.
为了进一步探究氧化偶联反应的催化活性位点，研究人员进行了一组对照实验（图5）。当使用酸蚀除掉Fe-Fe3C@NC-800中的金属Fe纳米粒子后，所得催化剂Fe-Nx@NC-800在最优条件下进行反应时，1a的转化率和3a的产率均出现了明显降低，这说明了金属Fe纳米粒子对于高催化活性是必需的，特别是对于氧化脱氢以形成芳香化产物3a而言。众所周知，SCN-离子会导致Fe-Nx催化位点中毒，在使用酸蚀催化剂Fe-Nx@NC-800并且向其中加入NaSCN时，催化剂活性明显降低，这一结果表明Fe-Nx位点确实对该反应有关键作用。Fe(II)Pc催化偶联反应的活性较高，但对3a的选择性却较差，而纳米铁粉催化剂的效果却恰好相反。这些结果证实了催化剂Fe-Fe3C@NC-800中金属Fe和Fe3C纳米粒子以及Fe-Nx位点的协同作用是提高偶联反应的催化活性的关键。
图5. 不同催化剂催化性能比较。图片来源：Chem. Sci.
随后，作者分别探究了催化剂Fe3C@NC-800和氧化剂H2O2的作用。对照实验表明，催化剂Fe-Fe3C@NC-800和氧化剂H2O2的组合对于喹唑啉3a的生成是至关重要的（图6）。不加催化剂或氧化剂时，得到的主要产物是中间体（I）。当中间体（I）在标准条件下反应时，几乎定量地转化为3a。但是，当反应体系中不加催化剂或氧化剂时，氧化脱氢反应的效率非常低。以上结果表明，催化剂Fe-Fe3C@NC-800显著促进了缩合和氧化反应的发生，而氧化剂H2O2则促进了脱氢芳构化以生成N-杂环。
图6. 催化剂Fe3C@NC-800和氧化剂H2O2作用的研究。图片来源：Chem. Sci.
接下来，在最优条件下作者对反应底物的普适性进行了考察（图7）。苯甲醛上无论带有供电子基团（2b-e）还是吸电子基团（2j-m）都能够以较高的收率（82-98%）得到喹唑啉衍生物。此外，杂环醛3-噻吩甲醛（2o）以及脂肪醛环己甲醛（2p）、环丙甲醛（2q）和庚醛（2r）都能够实现转化。对于喹唑啉酮的合成，作者也进行了2-氨基苯甲酰胺以及醛底物普适性的考察（图8）。令人高兴的是，无论带有供电子基团还是吸电子基团的苯甲醛、杂环醛以及脂肪醛都能够以较好的收率（78-95%）得到喹唑啉酮衍生物。此外，带有取代基的2-氨基苯甲酰胺也能够兼容该反应。
图7. 合成喹唑啉类底物拓展。图片来源：Chem. Sci.
图8. 合成喹唑啉酮类底物拓展。图片来源：Chem. Sci.
非均相催化剂的可回收性对于实际应用至关重要。作者在合成2-苯基喹唑啉（2a）的氧化偶联反应实验完成后，收集、洗涤和干燥所用的Fe-Fe3C@NC-800催化剂，如此六个循环，回收的Fe-Fe3C@NC-800催化剂的活性和选择性仍然很高，变化几可忽略不计。这表明该催化剂十分稳定，可反复使用，有产业化应用的前景。
总结
杨勇研究员课题组发展了一种简单环保的方法制备可重复使用的铁基纳米杂化结构催化剂，该催化剂以金属Fe和Fe3C纳米颗粒为核，覆盖有几层N掺杂石墨碳和配位Fe-Nx位点。在Fe-Nx位点与金属Fe和Fe3C纳米粒子的协同催化作用下，该催化剂可高效催化胺与醛的氧化偶联反应（以H2O2为绿色氧化剂）合成喹唑啉和喹唑啉酮。该反应条件温和，底物适用范围广，此外催化剂能够简易回收、重复使用并且其活性和选择性没有显著降低。这项工作不仅证明了纳米结构Fe-N-C催化剂在复杂合成反应中的应用潜力，也为合成重要的N-杂环药物提供了一种新的有效且可持续的方法。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Synergistic catalysis on Fe–Nx sites and Fe nanoparticles for efficient synthesis of quinolones and quinazolinones via oxidative coupling of amines and aldehydes
Zhiming Ma, Tao Song, Youzhu Yuan, Yong Yang
Chem. Sci., 2019. DOI: 10.1039/c9sc04060a
导师介绍
杨勇
https://www.x-mol.com/university/faculty/49931
关于Chemical Science：
英国皇家化学会综合性旗舰期刊，最新影响因子为9.556。发表化学领域最前沿、最重要、最具挑战性的高影响力研究成果。Chemical Science 是化学领域中影响力最大的开放获取期刊（open access），所有文章均可免费阅读。
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