杂萜（meroterpenoids）是来源于萜类-聚酮混合途径的一类天然产物，广泛分布于动物、植物、细菌和真菌中。其中，以DMOA为关键中间体来源的杂萜类化合物，具有复杂的骨架结构及广泛的生物活性，吸引了很多药物化学家及药理学家的关注。

广州中医药大学赵钟祥教授和崔辉研究员一直从事天然药物研究工作，对中药及微生物的次级代谢产物研究具有丰富的经验。近日，该团队在Organic Letters 期刊上，首次报道了来源于海洋软体动物石磺（Onchidium struma）胃肠道寄生真菌Aspergillus terreus GZU-31-1的一个含有高度拥挤的5/3/6/6/6/5六环新型骨架杂萜aspermeroterpene A (1)，以及生源相关的两个前体结构aspermeroterpenes B (2) 和C (3)（图1），并且应用生物学手段对三个化合物抗炎活性进行了研究。该报道为药物发现提供了三方面的潜在研究价值：（A）先导化合物发现。该类强活性新骨架分子，增添了非甾体抗炎药物的骨架类型，对其开发成新型骨架抗炎药物具有重要意义。（B）为杂萜类生物合成途径提供了新的研究思路。尤其在该化合物（1）形成中的关键步骤，如Michael加成及自由基加成反应，值得在生物体内进行探讨及研究。（C）为全合成提供活性分子骨架。5/3/6/6/6/5高度拥挤的成环方式，为全合成工作者提供了新的骨架分子及新的研究视角。

图1，来源于真菌Aspergillus terreus GZU-31-1的次级代谢产物

在结构解析及鉴定中，该团队利用光谱方法、单晶衍射和量子化学计算等技术得以确定。其中，化合物1的单晶培养值得科研工作者关注。作者在利用溶剂蒸发法培养单晶过程中，发现化合物1在不同溶剂（甲醇、氯仿、丙酮、水、石油醚、乙酸乙酯或混合溶剂）中均呈无色油状。这种油状物状态给单晶的培养增加了难度，经过多次反复失败后，偶然第一次在混合溶剂（环己烷：异丙醇 = 9：1）中发现了一个细小头发丝样的针状晶体。于是，该晶体经过世界顶配单晶衍射仪（Bruker D8 VENTURE，Ga Kα）分析。经过长达19小时的数据采集，最终，幸运的确立了化合物1的基本骨架（图2）。然而，偏大的Flack常数[0（3）]，给绝对构型的确证带来了困难。因此，作者结合ECD计算方法，最终确定了化合物1的立体构型（图2）。同时，该团队对这些分子做了生物学评价，利用本实验建立的LPS诱导的RAW264.7细胞炎症模型，发现aspermeroterpene A-C (1-3) 具有显著的抗炎活性，其抑制NO释放活性IC₅₀值在13.4 μM ~17.8 μM之间，强于阳性对照吲哚美辛（IC₅₀ = 24 μM），为抗炎药物的发现提供了新颖的模板结构。

图2. 化合物1 的单晶衍射分析（左）和ECD计算（右）

最后，作者对其生源途径进行了推测：经过一系列酶催化反应，由起始单元（DMOA和异戊二烯基团）合成了前体化合物preterrenoid。随后，经过D环开环、氧化和乙酰化生成了化合物3和2。紧接着，经过系列酶促反应和异构化，得到了中间体III。最终，推测由2条生物合成路线形成化合物1。路线一：很可能是由分子内的Michael加成反应进行。路线二：可能是通过活性中间体VI利用自由基偶联反应形成。如图3所示。

图3. 化合物1-3 的生物遗传途径

综上，该团队首次报道了5/3/6/6/6/5六环新型骨架杂萜aspermeroterpene A (1)，及两个前体分子aspermeroterpenes B (2)和 C (3)，均显示了强的抗炎活性，有望成为新的抗炎侯选药物，为开发新的抗炎药物提供了新的思路。

该论文工作得到了广东省高水平大学建设基金等项目和国家超算中心天河2号的支持。

这一研究成果发表在Org. Lett.上。

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Aspermeroterpenes A-C: Three Meroterpenoids from the Marine-Derived Fungus Aspergillus terreus GZU-31-1

Yuqian Tang, Yena Liu, Qingfeng Ruan, Min Zhao, Zhongxiang Zhao*, Hui Cui*

Org. Lett., 2020, 22, 1336-1339, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04648

导师介绍

赵钟祥

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