甲基和氟具有显著的药理学效应，是药物研发中的优势官能团。然而在有机化学领域，直接从C-H键构建C-CH3键和C-F键却极具挑战性。近年来，导向基团参与过渡金属（尤其是钯）催化的C-H键甲基化和氟化反应得到了显著的发展，然而导向基团需要在反应过程中提前引入并后续脱除，不仅增加了合成步骤，而且常常因反应条件苛刻降低了对其他官能团的兼容性。
为了解决这一难题，美国普林斯顿大学的Erik Sorensen教授（点击查看介绍）团队设计了一种新型的瞬态导向基，实现了钯催化苯甲醛邻位C-H键的甲基化和氟化。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上，文章的第一作者和通讯作者是普林斯顿大学四年级的博士生陈潇杨。
瞬态导向基这一概念是由美国Scripps研究所的余金权团队率先提出。在合适的条件下，导向基团能与底物中的醛基、酮基或氨基可逆地结合，反应完成后又能原位解离。目前绝大多数钯催化反应的瞬态导向基团为氨基酸衍生物（即一端为氨基，另一端为羧基），诱导的C-H键活化反应也大多局限于芳基化。余金权和Sorensen团队虽然通过改变氧化条件和溶剂，分别使用邻氨基苯甲酸类瞬态导向基实现了苯甲醛邻位C-H键的氯化、溴化和羟基化，但作者分析，若要实现更多样的钯催化反应活性，必须从根本上改变对配体的设计。
在该工作中，作者将邻氨基苯甲酸中的羧基换作强吸电子的磺酸基，并用于苯甲醛邻位C-H键的甲基化和氟化反应中。受Sanford相关工作的启发，作者设想C-H键活化后的钯（II）催化剂不仅能在酸性条件下与甲基三氟硼酸钾试剂转金属化，而且能被氟正试剂氧化为钯（IV）物种。由于C-F键还原消除非常缓慢，C-C键还原消除会优先发生。经过筛选，作者发现采用醋酸钯作为催化剂，邻氨基苯磺酸（DG1）作为瞬态导向基，1-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟化硼作为氧化剂，甲基三氟硼酸钾作为甲基化试剂，HFIP/TFA（9:1）作为溶剂时，反应能顺利进行。使用普通的邻氨基苯甲酸（DG6）作为瞬态导向基时产率极低，充分证明了磺酸基配体的重要性。
aYieldsaredetermined by 1HNMR using CH2Br2 as the internal standard; bArgon atmosphere was used.
得到最优条件后，作者尝试了多种苯甲醛底物的邻位C-H键甲基化，发现反应可以兼容邻位、间位和对位的多种官能团，二、三取代的苯甲醛作为底物，反应也能顺利发生。但该反应不兼容邻溴取代基，且使用含有β-H的烷基化试剂时反应活性也非常低。
作者接下来研究苯甲醛邻位的C-H键氟化。选择性的C-F键还原消除被认为是钯化学的一大难点。尤其当钯氧化为Pd(IV)时，其八面体的配位环境意味着还原消除有多种可能性。由于Pd-F键的高度极化及氟离子极弱的亲核能力，很多阴离子都有能力取代氟或与C-F键还原消除产生竞争反应。在作者之前的尝试中，普通的邻氨基苯甲酸类瞬态导向基只能得到C-Cl键还原消除的产物（二氯乙烷为溶剂）。受Sanford、Ritter和余金权相关工作启发，作者分析若采用邻氨基苯磺酸作为瞬态导向基，钯的亲电性将极大地增强，大大削弱Pd-F键的极化，减少体系中游离氯离子对Pd-F键还原消除的干扰。为了进一步提高瞬态导向基的吸电子能力，作者在邻氨基苯磺酸修饰了第二个磺酸基，这样不仅可以进一步削弱上述极化，还可使反应在无外加酸的条件下进行。
经过筛选，作者发现虽然少量的氯化产物仍然存在，氟化反应已能在最优条件（醋酸钯为催化剂，1-苯胺-2,4-二磺酸（DG9）为瞬态导向基，1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲磺酸盐为亲电氟化试剂，二氯乙烷为溶剂）下高效进行。使用无取代基的邻氨基苯磺酸作为底物时反应的产率大大降低，而使用类似的邻氨基苯甲酸（DG11）作为瞬态导向基时反应无法发生，充分证明了磺酸基配体是使C-F键还原消除顺利进行的关键。
aYields aredetermined by 1H NMR using CH2Br2 as the internal standard.
得到这一结果后，作者探索了多种苯甲醛底物的邻位氟化反应，发现不仅不同官能团取代的苯甲醛能顺利发生反应，含醛基的噻吩也能顺利氟化。
为了验证反应机理，作者成功以邻氨基苯磺酸作为导向基团，三苯基膦作为稳定化配体，捕获了含有C-Pd键的C-H键活化中间体，并得到了其X射线单晶衍射结构。
总结
普林斯顿大学的Erik Sorensen教授利用新型的邻氨基苯磺酸类瞬态导向基，实现了钯催化苯甲醛邻位C-H键的甲基化和氟化。作者相信，深入地研究瞬态导向基团可实现更的醛、酮导向的C-H键活化反应。
该论文作者为：Xiao-Yang Chen and Erik J. Sorensen
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Pd-Catalyzed, ortho C–H Methylation and Fluorination of Benzaldehydes Using Orthanilic Acids as Transient Directing Groups
J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2789, DOI: 10.1021/jacs.8b00048
导师介绍
Erik Sorensen
http://www.x-mol.com/university/faculty/665
0
